Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été déterminées chez des patients VIH-positifs et CMV-positifs, chez des patients atteints de sida et de rétinite à CMV ainsi que chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide.
Les paramètres déterminants pour l'exposition au ganciclovir issu du valganciclovir sont la biodisponibilité et la fonction rénale. La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir a été comparable dans toutes les populations de patients étudiées. L'exposition systémique au ganciclovir, après administration orale de valganciclovir, des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale ou hépatique était comparable lors d'utilisation de l'algorithme posologique dépendant de la fonction rénale.
Une proportionnalité de la dose au niveau de l'AUC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée qu'après absorption de nourriture.
Absorption
Le valganciclovir est un promédicament (prodrug) du ganciclovir; après administration orale, il témoigne d'une bonne absorption dans le tractus gastro-intestinal et est rapidement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité du ganciclovir après administration orale de valganciclovir avec un repas est d'environ 60%. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible, l'AUC24 et la Cmax correspondant respectivement à environ 1 % et 3 % des valeurs recueillies avec le ganciclovir.
L'exposition systémique au ganciclovir après administration de 900 mg de valganciclovir oral est de 24,9 ± 4,5 µg·h/ml contre 25,6 ± 5,1 µg·h/ml après administration de 5 mg/kg de ganciclovir. Les valeurs correspondantes de la concentration maximale sont de 5,15 ± 1,2 µg/ml contre 9,31 ± 2,1 µg/ml.
Lorsque le valganciclovir a été pris à raison de 875 mg (la dose recommandée est de 900 mg) avec un petit déjeuner (bacon et œuf brouillé), l'AUC24 moyenne et la Cmax moyenne du ganciclovir ont augmenté de respectivement 30 % et 14 % environ par rapport aux valeurs à jeun. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Valganciclovir-Mepha avec les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les données pharmacocinétiques d'une étude menée avec des patients VIH-positifs et CMV-positifs, dont certains étaient gravement malades, ont été comparables à celles obtenues chez des personnes moins sévèrement atteintes.
Valganciclovir chez des patients VIH-positifs et CMV-positifs
L'exposition systémique de patients VIH-positifs et CMV-positifs après administration de ganciclovir ou de Valganciclovir-Mepha deux fois par jour pendant une semaine fournit les valeurs suivantes:

Il a été montré que l'efficacité du ganciclovir sur le plan de la prolongation du délai jusqu'à la progression de la rétinite à CMV est corrélée à l'exposition systémique (AUC).
Valganciclovir chez des transplantés
L'exposition systémique au ganciclovir (à l'état d'équilibre) après administration orale quotidienne de ganciclovir et de valganciclovir à des patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide fournit les valeurs suivantes:

Après administration orale de valganciclovir conformément à l'algorithme posologique dépendant de la fonction rénale, l'exposition systémique au ganciclovir est identique chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, rénale et hépatique.
Distribution
Compte tenu de la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre a été de 0,680 ± 0,161 l/kg après administration intraveineuse. Pour le ganciclovir intraveineux, le volume de distribution est en corrélation avec le poids corporel, et les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre se situent entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques a été de 1 à 2 % à des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml.
Métabolisme
Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; il n'a pas été détecté d'autres métabolites. Le ganciclovir lui-même n'est pratiquement pas métabolisé. Après administration orale de ganciclovir radiomarqué (dose unique de 1000 mg), aucun métabolite ne représentait plus de 1à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.
Élimination
Après administration de valganciclovir par voie orale, la substance est rapidement hydrolysée en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation sanguine systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le ganciclovir administré par voie intraveineuse a été retrouvé à plus de 90% sous forme inchangée dans l'urine après 24 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques post-maximales de valganciclovir ont diminué avec une demi-vie située entre 0,4 et 2,0 heures. Chez ces patients, les concentrations de ganciclovir, avec une demi-vie comprise entre 3,5 et 4,5 heures, diminuent de la même manière qu'après une administration intraveineuse directe de ganciclovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et traités par le valganciclovir, et aucune donnée de PC de population n'est disponible pour ce groupe de patients.
Transplantés hépatiques stables
La pharmacocinétique du ganciclovir formé à partir du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n=28). La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d'une dose unique de 900 mg de valganciclovir prise avec de la nourriture était de 60 % environ. L'AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administration d'une dose unique de 900 mg de valganciclovir par voie orale chez 24 patients atteints d'insuffisance rénale, sans autres problèmes de santé.

Lors d'une diminution de la fonction rénale, il s'est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients atteints de mucoviscidose
Dans une étude de pharmacocinétique de phase I, l'exposition systémique au ganciclovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez des patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon, atteints ou non d'une mucoviscidose (FK) (N=31) et ayant reçu 900 mg de Valganciclovir par jour en traitement prophylactique après la transplantation. L'étude a montré que l'exposition n'était pas plus faible chez les 16 patients atteints de FK examinés que chez 15 patients sans FK. L'exposition au ganciclovir chez les patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon était comparable aux concentrations qui se sont avérées efficaces dans la prévention des affections à CMV chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'autres organes solides. Mais l'étude ne permet pas d'exclure totalement l'éventualité d'une plus faible exposition au ganciclovir et d'un risque accru de résistance au ganciclovir chez certains patients atteints de FK (notamment chez les patients présentant une insuffisance pancréatique avancée).
Patients âgés
Aucune étude portant sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir n'a été menée chez les adultes âgés de plus de 65 ans. Toutefois, étant donné que le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir, que le ganciclovir est éliminé principalement par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l'âge, il est probable que la clairance corporelle totale du ganciclovir diminue et que la demi-vie du ganciclovir soit prolongée chez les personnes âgées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).