CompositionPrincipes actifs
Granisetronum ut granisetroni hydrochloridum.
Excipients
Natrii chloridum, acidum citricum monohydricum, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.
Teneur en sodium: 3,5 mg par ml.
Teneur en sodium: 10,5 mg pour 3 ml.
Indications/Possibilités d’emploiChimiothérapie cytostatique
Administré par voie intraveineuse, Granisetron Fresenius i.v. est utilisé chez l'adulte et l'enfant de 2 ans et plus pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements provoqués par une chimiothérapie cytostatique.
Radiothérapie
Granisetron Fresenius i.v. est utilisé chez l'adulte par voie intraveineuse pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements provoqués par une radiothérapie.
Nausées et vomissements postopératoires
Granisetron Fresenius i.v. est utilisé par voie intraveineuse pour le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez l'adulte.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle chez l'adulte
Chimiothérapie cytostatique (prévention)
Patients de plus de 50 kg: administrer le contenu d'une ampoule (3 mg de granisétron pour 3 ml) dilué dans 20–50 ml de soluté pour perfusion en l'espace de cinq minutes, avant la chimiothérapie cytostatique. Cette dose de 3 mg en ampoule peut également être administrée en bolus, en 30 secondes.
Patients de moins de 50 kg: 20–40 µg/kg de poids corporel; administrer de préférence le volume correspondant de la solution de Granisetron Fresenius i.v. dilué dans 20–50 ml de soluté pour perfusion en l'espace de cinq minutes, avant la chimiothérapie cytostatique. Le volume correspondant de la solution de Granisetron Fresenius i.v. peut également être administré en bolus, en 30 secondes. Il existe à cet effet des ampoules à 3 mg/3 ml et à 1 mg/1 ml.
La perfusion doit être achevée avant le début du traitement cytostatique.
Dans des études cliniques, une seule dose était suffisante pour prévenir les nausées et vomissements pendant 24 heures chez la plupart des patients.
Chimiothérapie cytostatique (traitement)
Chez un nombre limité de patients, un épisode de nausées et de vomissements peut malgré tout survenir. Au besoin, il est possible d'administrer, sur une période de 24 heures, jusqu'à 2 perfusions supplémentaires de 3 mg au maximum, à chaque fois en l'espace de 5 minutes (respecter un intervalle d'au moins 10 minutes).
La dose administrée en l'espace de 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.
Radiothérapie (prévention)
Mêmes recommandations posologiques que pour l'indication «Chimiothérapie cytostatique (prévention)».
Radiothérapie (traitement)
Chez un nombre limité de patients, un épisode de nausées et de vomissements peut malgré tout survenir. Au besoin, il est possible d'administrer, sur une période de 24 heures, jusqu'à 2 perfusions supplémentaires de 3 mg au maximum, à chaque fois en l'espace de 5 minutes (respecter un intervalle d'au moins 10 minutes).
La dose administrée en l'espace de 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.
Nausées et vomissements postopératoires (traitement)
Pour le traitement des nausées et des vomissements postopératoires, il convient d'administrer une dose unique de 1 mg de Granisetron Fresenius i.v. en injection intraveineuse lente (au moins 30 secondes).
Des doses allant jusqu'à 3 mg de Granisetron Fresenius i.v. par voie intraveineuse ont été administrées à des patients devant subir une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie.
Instructions posologiques particulières
Enfants
Chimiothérapie cytostatique (prévention)
Administrer une dose unique de 20 µg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse cinq minutes avant le traitement cytostatique, après dilution dans 10–30 ml de soluté pour perfusion.
Chimiothérapie cytostatique (traitement)
Au besoin, il est possible d'administrer jusqu'à deux perfusions supplémentaires de 20 µg/kg de poids corporel, à chaque fois en l'espace de 5 minutes (respecter un intervalle d'au moins 10 minutes).
La dose administrée en l'espace de 24 heures ne doit pas dépasser trois fois 20 µg/kg de poids corporel.
Nausées et vomissements postopératoires
On ne dispose d'aucune expérience en pédiatrie pour ce qui concerne l'administration de Granisetron Fresenius i.v. par voie intraveineuse dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires.
Gériatrie, insuffisants hépatiques et rénaux
Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire (voir sous «Posologie usuelle chez l'adulte»).
Contre-indicationsHypersensibilité connue au granisétron ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Il existe des indices évocateurs de réactions d'hypersensibilité chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
Mises en garde et précautionsLes patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent être étroitement surveillés après le traitement par Granisetron Fresenius i.v., car Granisetron Fresenius i.v. peut diminuer la motilité du tractus intestinal inférieur.
Il n'y a pas de précautions particulières à respecter chez les patients âgés ou présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.
Chez des sujets sains, l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 200 µg/kg n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur l'EEG au repos ou sur les résultats des tests psychométriques.
Des cas de modifications de l'ECG, y compris une prolongation de l'intervalle QT, ont été rapportés sous traitement par granisétron. Ces troubles de l'ECG observés lors de l'utilisation du granisétron étaient bénins et généralement sans signification clinique, puisqu'aucun signe de pro-arythmie n'a été constaté en particulier. Toutefois, des complications d'ordre clinique pourraient survenir chez les patients ayant des antécédents d'arythmie ou de troubles de la conduction cardiaque. Aussi, la prudence est de rigueur chez les patients souffrant de maladies cardiaques concomitantes, chez les patients placés sous chimiothérapie pouvant provoquer des effets cardiotoxiques et/ou qui présentent simultanément des perturbations électrolytiques. Des complications cliniques risquent également d'apparaître chez les patients sous Granisetron Fresenius i.v. recevant de façon concomitante un traitement médicamenteux connu pour provoquer une prolongation de l'intervalle QT et/ou des arythmies.
Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3 ont été rapportés.
Comme avec d'autres antagonistes 5-HT3, des cas de syndrome sérotoninergique (avec altération de l'état mental, dysfonctionnement du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) ont également été rapportés après l'utilisation concomitante de granisétron et d'autres substances sérotoninergiques. S'il est justifié sur le plan clinique de recourir à un traitement concomitant par granisétron et d'autres substances sérotoninergiques, une surveillance appropriée du patient est conseillée.
Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ampoule Granisetron Fresenius 1 mg/1 ml et 10,5 mg de sodium par ampoule Granisetron Fresenius 3 mg/3 ml. Cela correspond respectivement à 0,175% et 0,525% de l'apport de sodium journalier maximum (2 g) recommandé par l'OMS pour un adulte. La dose journalière maximale de ce médicament contient 31,5 mg de sodium, ce qui correspond à 1,575% de l'apport de sodium journalier maximum recommandé par l'OMS.
InteractionsL'administration intraveineuse d'une dose unique de dexaméthasone (8–20 mg) avant la chimiothérapie peut renforcer l'effet de Granisetron Fresenius i.v.. Dans des études menées in vitro, le kétoconazole a inhibé le métabolisme du granisétron. Cette observation permet de conclure à l'intervention d'une isoenzyme de la famille du cytochrome P450 3A. D'autres études menées in vitro excluent formellement une intervention du sous-groupe que constitue le cytochrome P450 3A4.
Aucune étude spécifique des interactions n'a été menée en ce qui concerne les patients anesthésiés; cela étant, le granisétron a été administré sans problèmes particuliers à des personnes sous anesthésiques et analgésiques courants.
Des tests in vitro ont montré que le cytochrome P450 3A4, qui participe au métabolisme des narcotiques les plus employés, ne subit aucune influence de la part du granisétron.
Chez des sujets sains, une induction des enzymes hépatiques par du phénobarbital a entraîné une augmentation d'environ un quart de la clairance plasmatique totale du granisétron administré par voie intraveineuse.
Le granisétron a été utilisé sans problèmes particuliers chez des patients recevant des benzodiazépines, des neuroleptiques ou des produits antiulcéreux, qui sont souvent prescrits en même temps que des antiémétiques.
Il n'a pas non plus été observé d'interactions avec des cytostatiques émétisants.
Comme avec d'autres antagonistes 5-HT3, des cas de syndrome sérotoninergique ont également été rapportés après l'utilisation concomitante de granisétron et d'autres substances sérotoninergiques. S'il est justifié sur le plan clinique de recourir à un traitement concomitant par granisétron et d'autres substances sérotoninergiques, une surveillance appropriée du patient est conseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais il n'existe pas d'études menées chez la femme pendant la grossesse et l'allaitement.
À moins que ce ne soit clairement nécessaire, Granisetron Fresenius i.v. ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée relative au passage du granisétron dans le lait maternel. Pendant un traitement par Granisetron Fresenius i.v., il convient donc de ne pas allaiter.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ne dispose d'aucune donnée sur les répercussions du granisétron sur l'aptitude à la conduite. Lors des études cliniques, des rapports occasionnels ont fait état de somnolence, ce dont il faut tenir compte. Il n'existe pas de relation attestée avec le granisétron.
Effets indésirablesLes effets indésirables observés avec le granisétron n'étaient le plus souvent pas sévères et ont été tolérés par les patients, de sorte qu'il n'a pas été nécessaire d'interrompre le traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Granisetron sont les céphalées et la constipation. Ces effets peuvent être transitoires. Des modifications de l'ECG, dont l'allongement du QT, ont été également rapportées avec Granisetron Fresenius i.v.
Les effets indésirables suivants, reposant sur des essais cliniques et des données post-commercialisation, ont été observés en rapport avec le granisétron:
Très fréquents (≥1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100, rares (>1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (dont certaines étaient sévères, p.ex. choc anaphylactique, urticaire).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (14%).
Occasionnels: syndrome sérotoninergique.
Affections cardiaques
Occasionnels: allongement du QT.
Des effets indésirables sérieux (baisse de la pression artérielle, troubles du rythme cardiaque) ont été signalés dans des cas isolés. On a rapporté des modifications de l'ECG, y compris une prolongation de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases (même fréquence que sous placebo).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées, oedèmes/oedèmes à prédominance faciale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: symptômes pseudo-grippaux avec fièvre et frissons.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageIl n'existe pas d'antidote spécifique de Granisetron Fresenius i.v..
En cas de surdosage, mettre en oeuvre un traitement symptomatique.
Des cas de surdosage i.v. avec des doses uniques de plus de 38 mg de granisétron se sont produits. Aucun symptôme n'a été observé, hormis de légères céphalées.
Propriétés/EffetsCode ATC
A04AA02
Mécanisme d'action
Granisetron Fresenius i.v. est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3.
Des études spécifiques ont montré que le granisétron n'avait qu'une affinité négligeable pour d'autres types de récepteurs, y compris les récepteurs 5-HT et les récepteurs D2 de la dopamine.
Pharmacodynamique
Le granisétron n'influe pas sur les taux plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone.
Nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC)
Adultes: Le granisétron administré par voie intraveineuse s'est montré efficace dans la prévention et/ou le traitement des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie contre le cancer.
Enfants dès 2 ans: chez les enfants à partir de 2 ans, le granisétron administré par voie intraveineuse s'est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements aigus induits par une chimiothérapie.
Nausées et vomissements induits par une radiothérapie (NVIR)
Le granisétron s'est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements associés à une radiothérapie corporelle totale ou une radiothérapie abdominale fractionnée chez l'adulte. Chez l'enfant, l'efficacité n'a pas été analysée dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
Nausées et vomissements postopératoires (NVPO)
Le granisétron administré par voie intraveineuse s'est montré efficace dans le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez l'adulte.
Efficacité clinique
Une étude multicentrique prospective, randomisée, réalisée en double aveugle sur des groupes parallèles, a évalué une dose unique de granisétron (20 ou 40 µg/kg) chez 157 enfants âgés de 2 à 16 ans devant subir une intervention chirurgicale élective. Les nausées et vomissements postopératoires ont été parfaitement contrôlés pendant les deux premières heures suivant l'intervention chez la plupart des patients.
PharmacocinétiqueAbsorption
Non pertinent.
Distribution
Le granisétron est distribué dans tout l'organisme, avec un volume de distribution moyen de 3 l/kg.
Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%.
Métabolisme
La biotransformation repose essentiellement sur une N-déméthylation et une oxydation du noyau aromatique, avec conjugaison ultérieure.
Dans des études menées in vitro, le kétoconazole a inhibé le métabolisme du granisétron. Cette observation permet de conclure à l'intervention d'une isoenzyme de la famille du cytochrome P450 3A. D'autres études menées in vitro excluent formellement une intervention du sous-groupe que constitue le cytochrome P450 3A4.
Élimination
L'élimination se fait essentiellement par métabolisme dans le foie. Le granisétron est excrété dans l'urine, sous forme inchangée à hauteur de 12% (en moyenne) et sous forme métabolisée à hauteur de 47%. Les 41% restants sont excrétés dans les selles sous forme de métabolites.
Chez les patients, la demi-vie d'élimination plasmatique est de 9 heures après administration intraveineuse, avec une importante variabilité interindividuelle.
Il n'y a pas de corrélation nette entre la concentration plasmatique du granisétron et son efficacité antiémétique. L'effet thérapeutique peut persister alors que le granisétron n'est plus décelable dans le plasma.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du granisétron est pratiquement linéaire jusqu'à une dose représentant 4 fois (par voie parentérale) la dose recommandée en clinique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez des patients âgés, les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après administration intraveineuse unique ont été comparables à ceux de patients plus jeunes.
Chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après administration intraveineuse unique ont été en général comparables à ceux de patients sains.
Chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique d'origine néoplasique, la clairance plasmatique totale de la dose intraveineuse représentait environ la moitié de celle observée chez des patients dont la fonction hépatique était normale. Malgré ces modifications, un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Pharmacocinétique chez l'enfant: il n'existe pas de différence cliniquement notable entre l'adulte et l'enfant sur le plan de la pharmacocinétique du granisétron lorsque ce dernier est utilisé à raison de 20 µg/kg de poids corporel.
Données précliniquesLes données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme lorsque la dose recommandée chez l'homme est utilisée. Cependant, en cas d'administration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclu.
Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que le granisétron avait le potentiel d'affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Ces données permettent de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant l'apparition de modifications de l'ECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il n'y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de l'ECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.
Toxicité
Chez des rats et des chiens traités pendant douze mois par une dose orale quotidienne de granisétron, il n'a été observé aucun effet toxique à des doses de 5 mg/kg/jour. En résumé, utilisé pendant douze mois à des doses 5 mg/kg/jour, Granisetron Fresenius i.v. n'a pas eu d'effets néfastes chez le rat et le chien.
Mutagénicité
Les études de mutagénicité menées in vivo et in vitro sur des mammifères et non-mammifères n'ont pas montré d'effets mutagènes du granisétron et l'on n'a pas non plus observé d'anomalies de la synthèse de l'ADN: ces données montrent que le Granisetron Fresenius i.v. n'est pas génotoxique.
Carcinogénicité
Lors d'études de cancérogénicité sur deux ans, une augmentation significative des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez des rats et des souris des deux sexes après administration orale de 50 mg de granisétron par kg et par jour (ramenée à 25 mg de granisétron par kg et par jour chez le rat à partir de la 59e semaine). Chez des rats mâles, le nombre de tumeurs hépatocellulaires après administration de 5 mg de granisétron par kg et par jour était également accru. Après administration de 1 mg de granisétron par kg et par jour, il n'a été observé d'effet tumorigène ni chez le rat ni chez la souris par rapport à des animaux témoins.
Toxicité sur la reproduction
À des posologies ayant un effet toxique sur des animaux de laboratoire gravides, il n'a été observé aucun effet néfaste sur le déroulement et l'issue de la gestation chez le rat et le lapin. Des résultats similaires ont été recensés lors d'études de reproduction générales, périnatales et postnatales chez le rat.
Remarques particulièresIncompatibilités
La solution à diluer pour perfusion Granisetron Fresenius i.v. ne doit être mélangée qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation». L'utilisation préventive de Granisetron Fresenius i.v. doit être achevée avant le début du traitement cytostatique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution à diluer pour perfusion Granisetron Fresenius i. v. doit être utilisée directement après son ouverture.
Après dilution: La stabilité physicochimique en utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C, à l'abri de la lumière directe du soleil. D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution. Si ceci n'est pas possible, l'utilisateur est responsable des durées et des conditions de conservation qui, en principe, ne doivent pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Toute portion de solution non utilisée doit être éliminée.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver les ampoules dans leur carton d'origine pour les protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Granisetron Fresenius i. v. est prévu pour une dilution avant l'emploi et une utilisation unique. Contrôler visuellement la solution avant l'emploi. La solution ne sera utilisée que si elle est transparente et exempte de particules.
Préparation de la solution pour perfusion
Adultes
Pour préparer une solution pour perfusion à 1 mg, respectivement 3 mg de granisétron, prélever 1 ml respectivement 3 ml de solution de Granisetron Fresenius i.v. de l'ampoule et diluer avec 20–50 ml de l'un des solutés pour perfusion suivants: NaCl à 0,9%; glucose à 5%; soluté de Ringer-lactate. Aucun autre soluté ne peut être utilisé pour la dilution.
Enfants
Pour préparer une dose de 20 µg/kg de poids corporel, prélever de l'ampoule le volume correspondant de solution de Granisetron Fresenius i.v. (il existe à cet effet des ampoules de 1 mg/1 ml) et diluer avec un soluté pour perfusion (comme chez l'adulte) jusqu'à obtention d'un volume total de 10 à 30 ml.
Par mesure de prudence, Granisetron Fresenius i. v. ne doit pas être mis en solution avec d'autres médicaments. Le chlorhydrate de granisétron est compatible pendant 24 heures avec la dexaméthasone dihydrogénophosphate disodique (à une concentration de 10 à 60 μg/ml de granisétron et de 80 à 480 μg/ml de phosphate de dexaméthasone) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.
Numéro d’autorisation65050 (Swissmedic).
PrésentationGranisetron Fresenius i.v. Solution à diluer pour perfusion 1 mg/1 ml ampoules 5 [B]
Granisetron Fresenius i.v. Solution à diluer pour perfusion 3 mg/3 ml, ampoules 5 [B]
Titulaire de l’autorisationFresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.
Mise à jour de l’informationAoût 2020.
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