Effets indésirables

La bioéquivalence entre Janumet XR et une co-administration de sitagliptine et de metformine à libération retardée a été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Dans les études cliniques contrôlées par placebo, le traitement associé à la sitagliptine et à la metformine à libération non retardée a généralement été bien toléré par les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'incidence globale des effets indésirables chez les patients sous traitement associé à la sitagliptine et à la metformine a été similaire à celle observée sous placebo et metformine.
Les incidences des effets indésirables sont définies comme suit: fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10000, <1/1000; très rares <1/10000.
Traitement d'association à la sitagliptine et à la metformine
Une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients chez lesquels un régime alimentaire et un exercice physique régulier n'avaient pas permis d'obtenir un équilibre glycémique suffisant, a examiné le traitement par la sitagliptine 50 mg 2x par jour en association avec la metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour. Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: hypoglycémie.
Troubles du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhées, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements.
Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine administrée en plus d'un traitement déjà commencé à la metformine, 464 patients traités à la metformine ont reçu 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tandis que 237 autres patients traités à la metformine ont reçu un placebo.
Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées.
Hypoglycémie et troubles gastro-intestinaux
Dans les études contrôlées par placebo sur la sitagliptine et la metformine en tant que traitement associé, l'incidence des hypoglycémies (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) dans le cadre d'une prise de sitagliptine en association avec de la metformine a été comparable à celle sous metformine plus placebo.
L'incidence des troubles gastro-intestinaux chez les patients traités par l'association sitagliptine-metformine a été comparable à celle chez les patients sous metformine seule (voir le Tableau 1).
Tableau 1:
Hypoglycémie et troubles gastro-intestinaux (indépendamment de l'évaluation de la causalité par le médecin investigateur) chez les patients sous traitement associé

† Dans l'étude auprès de patients insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et un exercice physique régulier, les symptômes abdominaux ont également été comptés en tant que douleurs abdominales.
†† Données groupées pour les patients ayant reçu de plus faibles / de plus fortes doses de metformine.
Dans toutes les études, tous les effets indésirables considérés comme des épisodes d'hypoglycémie – avec ou sans confirmation par un contrôle de la glycémie – ont été pris en compte.
Sitagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée
Dans une étude de 24 semaines, effectuée avec contrôle par placebo, les participants ont reçu une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en plus d'un traitement déjà en cours avec des doses quotidiennes de ≥4 mg de glimépiride et de ≥1500 mg de metformine. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez ≥1% des patients sous sitagliptine (n= 116) et plus fréquemment que chez les patients sous placebo (n= 113):
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypoglycémie.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: constipation.
Aucune altération cliniquement significative des fonctions vitales ou de l'ECG (y compris intervalle QT) n'a été observée pendant le traitement à la sitagliptine associée à la metformine.
Sitagliptine en association avec la metformine et l'insuline
Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (n= 229) et plus souvent que sous placebo (n= 233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N= 285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N= 283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
Effets indésirables connus sous sitagliptine
Chez les patients prenant de la sitagliptine, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été observé à une incidence ≥1%.
Effets indésirables connus sous metformine
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d’anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle étiologie en considération (voir «Mises en garde et précautions»).
Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100'000 patient-années, cf. la section «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système nerveux
Fréquents: goût métallique dans la bouche (3%).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, perte d'appétit.
Ces symptômes se manifestent généralement au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
Troubles hépatobiliaires
Dans des cas isolés: valeurs anormales des tests hépatiques fonctionnels, par exemple taux accrus de transaminases ou hépatite (réversible après l'arrêt d'administration de la metformine).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très rares: réactions cutanées telles qu'érythème, prurit, urticaire.
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n' utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
Expériences post-commercialisation
Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de Janumet XR ou de la sitagliptine, l'un des composants de Janumet XR. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de Janumet XR ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer l'incidence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
Investigations
Phosphate de sitagliptine
L'incidence des anomalies de paramètres de laboratoire a été similaire entre le groupe sous sitagliptine et metformine et le groupe témoin sous placebo et metformine.
Plusieurs études cliniques ont constaté une légère augmentation du taux de leucocytes (environ 200 cellules par µl par rapport au placebo; valeur initiale moyenne de leucocytes: environ 6600 cellules par µl), en raison d'une légère augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été faite dans la plupart des études, mais non dans toutes. Ces anomalies des paramètres de laboratoire ont été jugées sans importance clinique.
Chlorhydrate de metformine
Au cours d’un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (voir «Effets indésirables»). Le risque d’une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie ou de neuropathie périphérique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.