Propriétés/Effets

Code ATC
L01XJ02
Mécanisme d’action
Le sonidégib est un antagoniste du récepteur Smoothened (antagoniste Smo) oralement biodisponible, sélectif et puissant. Smo est une molécule dont la structure est similaire à celle des récepteurs couplés aux protéines G qui régule la voie de signalisation Hedgehog (voie de signalisation Hh) de manière positive. L’activation de Smo via la voie de signalisation Hh conduit à l’activation et à la localisation nucléaire des facteurs de transcription de l’oncogène associé aux gliomes (facteurs de transcription GLI) et est associée à la pathogenèse de différents types de cancer notamment le carcinome basocellulaire (CBC). Le sonidégib se lie au Smo avec une forte affinité. Cela entraîne une inhibition de l’activation du gène cible par les protéines GLI et par conséquent à une inhibition de la transduction des voies de signalisation Hh.
Pharmacodynamique
L’analyse des concentrations plasmatiques du sonidégib en association avec l’intervalle QTc a montré que la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral de 95% de l’augmentation de l’intervalle QTc au moment où la Cmax est à un état stationnaire avec une administration de 800 mg par jour, entraînant l’exposition plasmatique 2,3 fois plus élevée par rapport à l’exposition avec la dose recommandée de 200 mg par jour, était inférieure à 5 msec. En conséquence, on ne s’attend pas à ce que les doses thérapeutiques d’Odomzo provoquent des allongements de l’intervalle QTc cliniquement significatifs. De plus, les concentrations plasmatiques de sonidégib supérieures aux concentrations obtenues avec les doses thérapeutiques ne vont pas de pair avec des arythmies ou des torsades de pointes pouvant entraîner la mort.
La réponse tumorale, à des niveaux de doses compris entre 200 mg et 800 mg, ne dépendait ni de la dose ni de la concentration plasmatique du sonidégib.
Efficacité clinique
Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle avec deux dosages (200 mg ou 800 mg) d’Odomzo a été réalisée chez 230 patients atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé (locally advanced) (CBCla) (n=194) ou d’un carcinome basocellulaire métastatique (CBCm) (n=36). Un syndrome de Gorlin avait été diagnostiqué chez 16 de ces 230 patients (15 CBCla et 1 CBCm). Les patients adultes (≥18 ans) atteints de CBCla ou CBCm pour lesquels une radiothérapie, un traitement chirurgical ou des traitements locaux n’entraient pas en ligne de compte, ont été aléatoirement répartis et ont reçu un traitement de 200 mg ou 800 mg d’Odomzo tous les jours jusqu’à apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse objectif conformément aux critères mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) chez les patients atteints de CBCla, déterminés par une évaluation centrale. Les critères d’efficacité secondaires comprennent la durée de la réponse, la durée jusqu’à la réponse tumorale et la survie sans progression conformément aux critères mRECIST déterminés par une évaluation centrale.
L’étude n’était pas pertinente en ce qui concerne l’efficacité d’Odomzo chez les patients atteints de CBCm. La dose de 800 mg est déconseillée en raison d’un moins bon profil de sécurité sans que l’efficacité soit augmentée de façon substantielle.
En ce qui concerne les patients atteints de CBCla, un comité d’expertise indépendant (Independent Review Committee, IRC) a évalué la réponse totale sur la base de clichés IRM analysés de manière centralisée, de photographies cliniques numériques et de l’histopathologie conformément à mRECIST. Plusieurs ponction-biopsie des lésions du CBCla a été réalisée pour confirmer la réponse complète ou lorsqu’une évaluation de la réponse a été entravée par l’existence d’une ulcération, d’un kyste et/ou d’une cicatrisation/fibrose. La réponse tumorale à l’IRM a été évaluée conformément à RECIST 1.1. La réponse conformément aux photographies cliniques numériques a été évaluée selon les critères adaptés de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [réponse partielle : ≥50% de baisse du résultat du produit des diamètres perpendiculaires (PDP) d’une lésion ; réponse complète : disparition de toutes les lésions ; maladie progressive : ≥25% d’augmentation du PDP d’une lésion]. Les critères d’une réponse complète étaient strictement conformes à mRECIST. Une biopsie négative seule ne suffisait pas, toutes les modalités appliquées pour l’évaluation ont dû démontrer l’absence de tumeur.
Parmi les 230 patients randomisés, 79 patients ont été affectés à un traitement de 200 mg d’Odomzo. Parmi ces 79 patients, 66 (83,5%) souffraient d’une forme histologique agressive de CBCla (37 (46,8%) et 29 (36,7%) d’une forme histologique non agressive de CBCla) et 13 (16,5%) d’un CBCM. L’âge moyen de tous les patients qui ont reçu 200 mg d’Odomzo, était de 67 ans (59,5% avaient plus de 65 ans), 60,8% étaient des hommes et 89,9% étaient d’origine ethnique européenne. La majorité des patients (CBCla: 49 (74%), CBCm 12 (92%)) avaient déjà reçu des traitements, dont des traitements chirurgicaux (CBCla: 48 (73%), CBCm 11 (85 %)), radiothérapie (CBCla: 12 (18%) CBCm 7 (54%) et traitements antinéoplasiques (CBCla: 4 (6%), CBCm 3 (23%)).
Les principaux résultats relatifs à l’efficacité selon l’évaluation centralisée et l’évaluation de l’investigateur local sont les suivants :
La durée médiane de la réponse pour les patients atteints de CBCla était de 26,1 mois (95% IC : ne peut être estimé [NA]) pour sonidegib 200 mg, avec 32,4% de patients répondants au traitement exclus.
La durée médiane de survie sans progression (SSP) pour sonidegib 200 mg (central review) était de 22,1 mois (95% IC : NA) chez les patients atteints de CBCla et de 13,1 mois (95% IC : 5.6, 33.1) chez les patients atteints de CBCm.