Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d’une dose unique d’Odomzo (100 mg à 3000 mg) sans nourriture à des patients cancéreux, la durée moyenne avant d’atteindre la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures. Le sonidégib a montré avec des doses de 100 mg à 400 mg des augmentations des valeurs ASC et Cmax proportionnelles à la dose, en revanche, au-dessus de 400 mg l’augmentation est inférieure à l’accroissement proportionnel de la dose. L’analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucun changement de la clairance dans le cas d’une administration répétée ; l’accumulation estimée à l’état stationnaire était 19 fois supérieure indépendamment de la dose. L’état stationnaire a été atteint environ 4 mois après le début de l’administration du sonidégib. Les valeurs Ctrough moyennes (taux résiduel) à l’état stationnaire étaient de 830 ng/ml (plage de 200 à 2 400 ng/ml) chez les patients qui ont été traités avec 200 mg. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 800 mg étaient 7,8 fois et 7,4 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas riche en lipides. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 2,8 fois et 3,5 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas léger. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 1,8 fois et 1,6 fois plus élevées, respectivement, lorsqu’un repas modéré a été pris 2 heures avant l’administration. Un repas modéré pris 1 heure après l’administration d’Odomzo 200 mg a montré des expositions semblables comparées à un état de jeûne.
La biodisponibilité absolue du sonidégib n’a pas été étudiée. En se basant sur l’étude ADME, l’absorption orale de 800 mg de sonidégib était faible et était estimée à 6-7% à l’état à jeun. Conformément au rapport dose/effet non linéaire, l’absorption orale de 200 mg de sonidégib est probablement plus élevée, mais il est peu probable qu’elle excède 14%.
Distribution
Une analyse pharmacocinétique de population de 351 patients qui ont reçu oralement des doses d’Odomzo comprises entre 100 mg et 3 000 mg, révèle un volume de distribution apparent (Vss/F) à l’état stationnaire de 9170 l. La concentration à l’état stationnaire de sonidégib dans la peau était 6 fois plus élevée que la concentration plasmatique.
Le sonidégib a été lié in vitro dans une grande mesure à la protéine plasmatique humaine (albumine sérique humaine et alpha-1-glycoprotéine acide) (>97%); le degré de liaison ne dépendait pas de la concentration sur une plage de 1 ng/ml à 2500 ng/ml.
Le sonidégib n’est pas un substrat de la P-GP, de la BCRP ou de la protéine 2 de résistance multidrogue (Multidrug Resistant Protein, MRP2). A des concentrations cliniquement significatives, sonidégib n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux apicaux, P-gp ou MRP2, des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2.
Métabolisme
Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La radioactivité circulante reposait à 36% sur le sonidégib non modifié ; le principal métabolite circulant identifié dans le plasma (45% de l’exposition à la substance-mère) est le produit d’hydrolyse pharmacologiquement inactif du sonidégib. Tous les métabolites sont 4 à 90 fois moins puissants que le sonidégib.
Élimination
Le sonidégib et ses métabolites sont principalement éliminés par voie hépatique ; 93,4% de la dose administrée se retrouvent dans les selles et 1,95% dans l’urine. Le sonidégib non modifié représentait dans les selles 88,7% de la dose administrée et n’a pas pu être décelé dans l’urine. La demi-vie d’élimination déterminée par le modèle pharmacocinétique de population (t1/2) du sonidégib était d’environ 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sonidégib a été analysée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child Pugh; N=8), modérée (classe B du score de Child Pugh; N=8) ou sévère (classe C du score de Child Pugh; N=9) et chez 8 sujets sains présentant une fonction hépatique normale. En comparaison avec la fonction hépatique normale, la Cmax du sonidégib était de 20%, dans le cas d’une légère insuffisance hépatique après administration unique par voie orale de 800 mg, de 21% en cas d’insuffisance hépatique modérée et de 60% en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’ASCinf du sonidégib était plus basse de 40%, 22% ou 8%. L’ASClast était 35% plus basse en cas d’insuffisance hépatique légère, 14% plus élevée en cas d’insuffisance hépatique modérée et 23% plus basse en cas d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les effets d’une fonction hépatique limitée sur l’exposition systémique du sonidégib n’ont pas été étudiés. Comme le sonidégib n’est pas éliminé par les reins, aucune modification de l’exposition systémique n’est attendue chez les patients avec une insuffisance rénale limitée. Une analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucune influence significative de la fonction rénale (clairance de la créatinine >27 ml/min) sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela indique qu’aucun ajustement posologique ne s’avère nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale limitée.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le poids corporel, le sexe ou la clairance de créatinine n’ont aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique vis-à-vis du sonidégib.
Polymorphismes génétiques
Vis-à-vis des valeurs chez des sujets sains d’origine occidentale, les valeurs Cmax du sonidégib étaient chez des sujets japonais sains après administration d’une dose unique de 200 mg 1,56 fois supérieure et les valeurs ASCinf 1,68 fois supérieure.