Données précliniques

Le sonidégib a été étudié dans des études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité sur les rats et les chiens.
Pharmacologie de sécurité
Les études pharmacologiques précliniques visant à étudier la sécurité cardiovasculaire n’ont indiqué aucune augmentation des allongements de l’intervalle QTc ni aucune augmentation de la toxicité cardiovasculaire à des concentrations plasmatiques jusqu’à 25 fois supérieures aux concentrations qui sont estimées chez les patients recevant 200 mg par jour à jeun. D’autres études pharmacologiques précliniques indiquent qu’il est peu probable que le sonidégib interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central.
Toxicité à long terme
La sécurité du sonidégib a été étudiée sur la base d’un schéma posologique avec administration quotidienne par voie orale pendant une période maximale de 6 mois chez les rats et les chiens. La majorité des effets indésirables du sonidégib observés chez les rats et les chiens dans des études de toxicité peuvent être imputés à l’effet pharmacologique sur la voie de signalisation au cours du développement. Les effets chez les rats et les chiens étaient comparables. Les principaux effets concernaient les os en voie d’accroissement et consistaient en une dilution voire en la fermeture du cartilage de croissance du sternum et du fémur ainsi qu’en une baisse des chondrocytes proliférants au niveau des articulations costo-chondrales. En outre, des effets sur les dents en phase de croissance ont été observés chez les rats, notamment une dysplasie dentinaire sur les incisives et une chute des incisives. L’on ne s’attend pas à l’apparition de tels effets sur les os ou les dents chez les patients cancéreux adultes en raison du stade de développement avancé des dents.
D’autres effets liés au médicament qui sont vraisemblablement en rapport avec la pharmocologie du sonidégib, comprenaient des effets sur l’appareil reproducteur masculin et féminin comme un retard ou une absence de maturité ainsi qu’une atrophie des testicules, des vésicules séminales, de la prostate, des ovaires et de l’utérus. Une atrophie des follicules pileux et une chute des cheveux représentent également des effets pharmacologiques du sonidégib. La toxicité gastro-intestinale accompagnée d’une perte de poids corporel était dose-dépendante chez les rats et les chiens. Un gonflement de l’estomac et du duodénum, des hémorragies dans la paroi gastrique, une desquamation accompagnée d’inflammations ainsi que des ulcérations de la muqueuse non glandulaire sont apparus chez les rats. Des vomissements et diarrhées accompagnés de nécroses cellulaires de l’épithélium intestinal et une perte de l’épithélium accompagnée d’érosions ont été observés chez les chiens.
Un autre organe cible observé chez les rats était le rein accompagné d’une nécrose tubulaire et une minéralisation de l’épithélium tubulaire. Une déplétion lymphoïde du thymus et de la rate ainsi qu’une lymphocytose/lymphophagocytose dans les nœuds lymphatiques et dans le tissu lymphoïde associé à l’intestin sont survenus chez les rats et les chiens.
Dans une étude sur des jeunes rats, des effets similaires sur les os, les dents, l’appareil reproducteur, le tractus gastro-intestinal et le tissu lymphoïde ont été observés à l’instar des rats adultes. En outre, une dégénération d’intensité allant de minimale à faible des fibres nerveuses du nerf sciatique et plus rarement de la moelle épinière thoracique, mais pas de la moelle épinière cervicale ou lombaire ou du nerf optique, a été constatée. On estime que ces effets sont la conséquence de la compression de la moelle épinière et des nerfs qui est causée par l’arrêt de la croissance des os induit par le sonidégib. Dans des études sur la toxicité menées sur des rats ou des chiens d’âge mûr, aucun effet sur les nerfs n’a été observé.
Mutagénicité et phototoxicité
Le sonidégib ne s’est pas révélé génotoxique dans des études in vitro et in vivo et n’a montré aucun risque pour la phototoxicité.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du sonidégib n’a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Le sonidégib s’est révélé fœtotoxique et tératogène à des doses de ≥5 mg/kg/jour chez les lapins, comme en témoignent les avortements et/ou une résorption complète du fœtus ou de graves malformations. Les effets tératogènes comprenaient des malformations vertébrales, des malformations des membres distaux et des doigts, de graves malformations cranofaciales et d’autres défauts graves de la ligne médiane. La fœtotoxicité a été observée chez les lapins à des doses maternelles faibles (0,01 mg/kg/jour), chez lesquels l’exposition maternelle se situait en dessous de la limite de détection.
Dans une étude de fertilité menée sur des rattes, le sonidégib avait pour conséquence, à des doses ≥20 mg/kg, une perte complète de la fertilité, bien que le cycle œstral se déroule normalement et que l’intervalle précoïtal était comparable à celui des animaux témoins parallèles. En dessous de 2 mg/kg/jour, il y avait également une réduction du nombre de femelles gestantes et une baisse du nombre de fœtus viables. La dose sans effet observable (No Observed Effect Level, NOEL) concernant la fertilité féminine était de 0,2 mg/kg. La dose (élevée) de 20 mg/kg/jour administrée aux rats mâles traités par sonidégib n’influait pas sur l’aptitude à la fécondation des femelles non traitées. Par conséquent, la dose de 20 mg/kg/jour est considérée comme NOEL en ce qui concerne la fertilité et la reproduction des rats mâles.