Composition

Principes actifs
Insulinum Glarginum* DCI ([Gly (A21), L-Arg (B31, B32)] humanum insulinum analogum, GT), 100 unités.
Excipients
Glycerolum, Zinci oxidum, Natrii hydroxidum corresp. Natrium 0.04 mg, Acidum hydrochloridum dilutum; Metacresolum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
* L'insuline glargine est un analogue de l'insuline produit par technologie de l'ADN recombinant, à l'aide de souches d'Escherichia coli.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabète sucré de l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 2 ans nécessitant un traitement à l'insuline.

Posologie/Mode d’emploi

L'insuline glargine est un analogue de l'insuline à effet prolongé et sans pics dans son profil d'action. Abasaglar doit être administré une fois par jour, à n'importe quel moment de la journée mais au même moment chaque jour. Chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans il est administré une fois par jour, le soir.
Ajustement de la posologie/titration
Comme avec d'autres analogues de l'insuline, les patients requérant de fortes doses d'insuline en raison de la présence d'anticorps dirigés contre l'insuline humaine peuvent bénéficier d'une amélioration de la réponse à l'insuline avec Abasaglar.
Il est recommandé d'assurer une surveillance métabolique étroite pendant la période de transition et les premières semaines (1 mois au moins) qui suivent.
Quand l'équilibre métabolique s'améliore, augmentant la sensibilité à l'insuline, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement posologique supplémentaire.
Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire par exemple en cas de modification du poids corporel ou du mode de vie du patient, de modification de l'heure d'administration de l'insuline, ou dans toute autre circonstance pouvant augmenter la susceptibilité à l'hypo- ou à l'hyperglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Instauration du traitement
La dose initiale de Abasaglar devrait être fixée de manière individuelle selon les taux de sucre sanguin souhaités.
Posologie usuelle
La posologie et les heures d'application de tous les antidiabétiques, y compris de l'insuline glargine, ainsi que les taux de sucre sanguin souhaités doivent être fixés et adaptés de manière individuelle. Etant donné que la glycémie ne corrèle pas toujours avec les données pharmacocinétiques, celle-ci doit être contrôlée fréquemment pendant quelques jours au début du traitement.Dans le schéma thérapeutique de basal-bolus, en général 40 à 60% de la dose journalière est administrée sous forme d'insuline Abasaglar afin de couvrir les besoins de base en insuline.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Dans les études où les patients sont passés de l'administration d'insuline NPH deux fois par jour à l'administration d'insuline glargine une fois par jour avant le coucher, la dose a été réduite d'environ 20% en général, dans la première semaine de traitement (dose journalière d'insuline glargine en unités par comparaison avec la dose journalière totale d'insuline NPH en unités internationales) afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Ensuite, la dose a été adaptée en fonction de la réponse du patient.
Sur la base des résultats des études cliniques (voir «Pharmacocinétique»), la transition de l'insuline glargine 300 unités/ml à Abasaglar (insuline glargine 100 unités/ml) peut nécessiter une diminution de dose (baisse de 20% approximativement) pour réduire le risque d'hypoglycémie.
Ensuite, la dose doit être adaptée en fonction de la réponse du patient.
Passage d'autres insulines à Abasaglar
Quand on remplace une insuline intermédiaire ou d'action prolongée par Abasaglar, il peut être nécessaire de modifier la dose d'insuline basale et/ou d'ajuster la posologie du traitement antidiabétique concomitant (doses et horaires d'administration des insulines rapides ou des analogues rapides de l'insuline ou posologies des autres hypoglycémiants associés).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'expérience étant limitée, l'efficacité et la tolérance de l'insuline glargine n'ont pu être évaluées chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'expérience étant limitée, l'efficacité et la tolérance de l'insuline glargine n'ont pu être évaluées chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Chez l'enfant, l'efficacité et la sécurité n'ont été démontrées que lorsque l'insuline glargine est administrée le soir. L'expérience étant limitée, l'efficacité et la sécurité de l'insuline glargine n'ont pas pu être démontrées chez l'enfant de moins de 2 ans.
Mode d'administration
Abasaglar est administré par voie sous-cutanée; il ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
L'effet prolongé de l'insuline glargine dépend de l'injection dans le tissu sous-cutané. L'administration intraveineuse de la dose sous-cutanée usuelle risquerait de provoquer une grave hypoglycémie.
Bien que la résorption de l'insuline glargine ne présente pas de différence après injection sous-cutanée dans la paroi abdominale, dans la cuisse ou dans le muscle deltoïde, comme pour toutes les insulines, il faut changer de site d'injection à chaque injection au sein d'une région d'injection pour réduire le risque de lipodystrophie ou d'amylose cutanée.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients entrant dans la composition.

Mises en garde et précautions

Abasaglar n'est pas l'insuline de choix pour le traitement de l'acidocétose diabétique. Dans cette situation, il est recommandé d'administrer une insuline rapide par voie intraveineuse.
Il ne faut ni mélanger Abasaglar à une autre insuline, ni la diluer. Un mélange ou une dilution risquerait en effet de modifier le profil d'action en fonction du temps et un mélange pourrait provoquer une précipitation.
En cas d'insuffisance rénale, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d'une réduction du métabolisme de l'insuline. Chez les patients âgés, une altération progressive de la fonction rénale peut provoquer une diminution régulière des besoins en insuline.
En cas d'insuffisance hépatique sévère, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d'une réduction de la capacité de néoglycogenèse et d'une réduction du métabolisme d'insuline.
L'insulinothérapie exige en principe du patient qu'il soit capable de gérer son affection diabétique de manière indépendante, c'est-à-dire le contrôle de sa glycémie, l'apprentissage de la technique d'injection correcte et un comportement adéquat face aux situations métaboliques hypoglycémiques et hyperglycémiques. Les patients doivent suivre une formation afin de pouvoir appliquer les mesures nécessaires de manière indépendante. Par ailleurs, il convient d'expliquer aux patients le comportement à adopter dans les situations d'exception qui peuvent se produire lorsque les administrations d'insuline sont insuffisantes, lorsqu'elles ont été oubliées ou lorsque par inadvertance elles sont trop élevées, ou encore en cas d'absorption insuffisante de nourriture ou de repas omis.
Avant d'utiliser le Kwikpen ou un stylo à insuline, le mode d'emploi du stylo se trouvant avec la notice d'emballage doit être lu soigneusement. Les préparations injectables doivent être manipulées selon les indications décrites.
Afin d'éviter la transmission de maladies, chaque stylo pré-rempli ne doit être utilisé que par une seule personne.
Le traitement par l'insuline exige une attention constante en ce qui concerne les hyperglycémies ou les hypoglycémies éventuelles. Les patients et leurs proches doivent savoir quelles mesures correctrices ils doivent prendre lorsqu'une hyperglycémie ou une hypoglycémie se manifeste ou est supposée, et à quel moment il est opportun d'informer le médecin.
Si l'équilibre glycémique n'est pas optimal ou si le patient a tendance à présenter des épisodes hyperglycémiques ou hypoglycémiques, il faut d'abord vérifier le respect par le patient du traitement prescrit, les sites et les techniques d'injection, le maniement du Kwikpen ou du stylo injecteur d'insuline et l'ensemble des autres facteurs susceptibles d'augmenter la tendance à l'hyper- ou l'hypoglycémie, avant d'envisager l'ajustement de la dose d'insuline.
Le passage à une autre préparation insulinique ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même le schéma de traitement ne doit être modifié qu'après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
Hypoglycémie
Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie plus ou moins sévère. Celle-ci peut diminuer l'attention particulièrement lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Ce risque d'hypoglycémie est généralement plus élévé en début du traitement, lors de changement de préparation, d'injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors de diabète mal ou non équilibré (fortes fluctuations du sucre sanguin). Le patient doit être informé de ce risque accru d'hypoglycémie.
Sont à considérer entre autres comme causes de l'hypoglycémie: repas omis, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d'insuline, maladies endocriniennes telles qu'insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, administration conjointe de certains autres médicaments, changement de zone d'injection, amélioration de la sensibilité à l'insuline (par exemple après élimination de facteurs de stress).
En outre, les patients ayant déjà été atteints d'hypoglycémie sévère présentent un risque élevé de récidive.
Afin de prévenir l'hypoglycémie, il y a lieu de recommander au patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou équivalents. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
Le moment de survenue d'une hypoglycémie dépend du profil d'action des insulines utilisées et peut donc changer après modification du schéma de traitement.
Il faut être particulièrement prudent et intensifier la surveillance de la glycémie chez les patients pour lesquels les épisodes hypoglycémiques risqueraient d'avoir des conséquences cliniques particulièrement graves, par exemple en cas de sténose serrée des artères coronaires ou carotidiennes (risque de complications cardiaques ou cérébrales de l'hypoglycémie), de même qu'en cas de rétinopathie proliférante, surtout si celle-ci n'est pas traitée par photocoagulation (risque d'amaurose transitoire après une hypoglycémie).
Si le taux d'hémoglobine glycosylée est normal ou abaissé, la possibilité d'épisodes hypoglycémiques récidivants passés inaperçus (surtout nocturnes) doit être évoquée.
Les symptômes d'une hypoglycémie sont:
Des signes neurovégétatifs: sueurs, sensation de faim, tremblements (dits symptômes d'alarme neurovégétatifs), pâleur, palpitations, céphalées.
Des signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modification du comportement (entre autres agitation, nervosité, agressivité, état confusionnel), troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu'à l'étourdissement, la somnolence et même perte de connaissance. L'hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou se manifester comme un ictus cérébral, accompagné p.ex. d'hémiparésie (en général passagère), d'aphasie et de signe de Babinski positif.
Signes d'alarme atténués/modifiés: les signes d'alarme de l'hypoglycémie peuvent être modifiés et les symptômes neurovégétatifs l'accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier lors de traitement visant des taux de glycémie basse (p.ex. traitement selon le principe dose de base-bolus par injections répétées), lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de polynévrite), chez les personnes âgées ou lors de changement d'insuline. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l'insuline animale à l'insuline humaine, comme d'ailleurs lors d'autres changements de préparation.
Les β-bloquants peuvent réduire ou masquer les symptômes d'alerte courants de l'hypoglycémie.
Veuillez donc informer le diabétique traité à l'insuline et son entourage que l'hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et d'abord par des signes neuroglycopéniques tels que: troubles de la concentration, agitation, troubles du comportement et de la conscience, d'où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
La consommation d'alcool peut augmenter le risque d'hypoglycémie (inhibition de la gluconéogénèse hépatique). Il convient de prendre en compte, que la teneur en hydrates de carbone des boissons alcoolisées pourrait aussi entraîner une augmentation de la glycémie.
Thérapie de l'hypoglycémie: voir sous «Surdosage».
Après chaque hypoglycémie grave, il convient de rééquilibrer le diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d'informer le médecin de chaque hypoglycémie grave subie.
Hyperglycémie
Une élévation de la glycémie, une hyperglycémie, une acidocétose et des états hyperosmolaires peuvent survenir par exemple si les doses d'insuline sont trop faibles par rapport aux apports glucidiques, si l'effet de l'insuline a diminué (p.ex. du fait de mauvaises conditions de conservation), si l'exercice physique a été réduit, si la sensibilité à l'insuline a diminué du fait d'un stress émotionnel ou physique (p.ex. à la suite d'un traumatisme, d'une intervention chirurgicale, d'infections fébriles ou d'autres pathologies), ou si des médicaments ayant un effet hyperglycémiant sont administrés conjointement (voir «Interactions»).
Les signes et symptômes d'un déséquilibre métabolique hyperglycémique sont: soif, polyurie, glycosurie, acétonurie, fatigue, sécheresse cutanée, érythème facial, anorexie, hypotension artérielle et tachycardie. Une acidocétose doit toujours être évoquée, surtout en cas de symptômes tels que vomissements, douleurs abdominales, respiration rapide et profonde, somnolence et coma. Une hyperglycémie sévère ou une acidocétose peut devenir alarmante au point de menacer le pronostic vital. Selon la disponibilité de l'insuline, l'acidocétose peut se développer en quelques heures ou quelques jours. Dès l'identification des signes et symptômes potentiels d'une hyperglycémie ou acidocétose, la glycémie et l'acétonurie doivent être mesurées et, si nécessaire, le traitement mis en route sans délai. La consommation de marijuana est susceptible de réduire la tolérance au glucose. (D'autres substances illégales n'ont pas été testées; autre interactions, voir chapitre «Interactions»!)
Maladie intercurrente:
Toute maladie intercurrente nécessite un renforcement de la surveillance métabolique. Il est souvent indiqué de rechercher la présence de corps cétoniques dans les urines et souvent nécessaire d'ajuster les doses d'insuline. Les besoins en insuline sont souvent accrus.
Les patients diabétiques de type 1 doivent continuer à consommer régulièrement au moins une faible quantité de glucides, même s'ils ne peuvent pas ou presque pas s'alimenter, souffrent de vomissement etc. ils ne doivent jamais arrêter complètement l'insuline.
Anticorps anti-insuline:
L'administration d'insuline peut provoquer la formation d'anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps anti-insuline peut rendre nécessaire l'ajustement de la dose d'insuline, de manière à corriger une tendance à l'hyper- ou à l'hypoglycémie.
Les patients doivent être informés de changer continuellement de site d'injection dans la zone d'injection recommandée afin de réduire le risque de développer une lipodystrophie ou une amylose cutanée. L'injection dans une zone affectée par une lipodystrophie ou une amylose cutanée comporte un risque de retard de l'absorption de l'insuline. Un changement soudain du site d'injection (vers une zone non affectée) peut entraîner une hypoglycémie.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

1. Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l'efficacité de l'insuline (en augmentant la sensibilité à l'insuline), qui stimulent la sécrétion insulinique, qui inhibent la gluconéogénèse hépatique ou qui modifient l'absorption intestinale du glucose. En présence d'une quantité inchangée d'insuline, il existe de ce fait un risque accru d'hypoglycémie en cas de prise simultanée de:
antidiabétiques oraux; alcool; IEC (p.ex. captopril et énalapril); antiarythmiques tels que le disopyramide; α-bloquants et clonidine; inhibiteurs de la recapture de la sérotonine; fenfluramine; IMAO; antidépresseurs tricycliques; salicylates et (rarement) autres AINS; fibrates; tétracyclines; pentamidine (hypoglycémie, parfois suivie d'une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (p.ex. cotrimoxazol); cimétidine et ranitidine.
2. Le besoin en insuline peut être augmenté lors de l'utilisation des substances ou groupes de substances suivants:
Contraceptifs oraux et autres composés oestrogéniques ou progestatifs; corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazol; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les agonistes β2 tels que ritodrine, salbutamol, terbutaline, mais égalements certains sympathicomimétiques α-sélectifs, ainsi que non-sélectifs telle l'épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et ses dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (p.ex. diurétiques à base de thiazide, d'indapamide et de furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques (tels que clozapine et olanzapine).
3. L'efficacité de l'insuline peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l'utilisation des substances suivantes:
Dérivés d'octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).
Les β-bloquants peuvent aggraver l'insulinorésistance mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données provenant d'études cliniques contrôlées sur l'utilisation de l'insuline glargine chez la femme enceinte. Lors de la surveillance après mise sur le marché, l'étude d'un nombre modérément élevé de cas de grossesse sous insuline glargine (plus de 1000 grossesses) n'indique aucun effet nuisible de l'insuline glargine sur la grossesse, sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. La prescription d'Abasaglar peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement in-utéro, l'accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
Les patientes atteintes de diabète doivent informer leur médecin si elles sont enceintes ou si elles envisagent de l'être.
En cas de diabète préexistant ou de diabète gestationnel, il est indispensable de maintenir un bon équilibre métabolique pendant toute la grossesse afin de prévenir les effets néfastes liés à l'hyperglycémie.
Premier trimestre
Les besoins en insuline peuvent diminuer au cours du premier trimestre de la grossesse.
Deuxième trimestre
Les besoins en insuline augmentent généralement pendant le deuxième et le troisième trimestre.
Troisième trimestre
Les besoins en insuline augmentent généralement pendant le deuxième et le troisième trimestre.
Immédiatement après l'accouchement, les besoins en insuline diminuent rapidement (risque accru d'hypoglycémie). Une surveillance étroite de l'équilibre glycémique est indispensable chez ce type de patientes.
Allaitement
Par ailleurs, une adaptation de la dose d'insuline et du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pendant l'allaitement. On ne sait pas si l'insuline glargine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet métabolique de l'insuline glargine ingérée chez le nouveau-né/le nourrisson allaité n'est attendu dans la mesure où l'insuline glargine, comme tout peptide, est digérée en acides aminés au niveau gastro-intestinal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité des patients à se concentrer et à réagir peut être diminuée en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, en cas de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter l'hypoglycémie durant la conduite. Ceci est particulièrement important chez les patients qui sont peu ou pas conscients des symptômes avertissant l'hypoglycémie ou qui ont des épisodes fréquents d'hypoglycémie.
L'opportunité de conduire une voiture ou d'utiliser une machine doit être évaluée dans de telles circonstances.

Effets indésirables

Des erreurs de médication ou de confusion avec d'autres insulines ont été rapportées. En particulier des insulines à action rapide ont été administrées accidentellement à la place de l'insuline glargine.
En comparant Abasaglar et Lantus (insuline glargine, Sanofi-Aventis) pendant les essais cliniques de Phase 3, la fréquence d'apparition d'effets indésirables ainsi que leur gravité étaient similaires dans les deux groupes de traitement.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (>10%), «fréquents» (>1%, <10%), «occasionnels» (>0,1%,<1%), «rares» (>0,01%, <0,1%) et «très rares» (<0,01%).
Effets indésirables après commercialisation
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Hypoglycémie.
Troubles généraux et accidents liées au site d'administration
Fréquents: Réactions au site d'injection.
Rare: Œdème.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Lipohypertrophie.
Occasionnels: Lipoatrophie.
Inconnu: Amylose cutanée.
Troubles du système immunitaire
Rare: Réactions allergiques.
Troubles oculaires
Rare: Altération de la vision.
Troubles du système nerveux
Très rare: Dysgueusie.
Troubles musculosquelettiques et du tissu connectif
Très rare: Myalgie.
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
Une hypoglycémie, un effet indésirable fréquent ou très fréquent de toute insulinothérapie, peut survenir si les doses d'insuline sont supérieures aux besoins. Les épisodes d'hypoglycémies sévères, surtout s'ils sont répétés, peuvent entraîner des lésions neurologiques. Les épisodes d'hypoglycémie prolongée ou sévère peuvent engager le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et accidents liées au site d'administration
Dans les études cliniques concernant des schémas de traitement comportant entre autres l'insuline glargine, de fréquentes réactions au site d'injection ont été observées. Ces réactions comprennent rougeur, douleur, prurit, urticaire, tuméfaction ou inflammation. La plupart des réactions mineures aux insulines disparaissent généralement en l'espace de quelques jours à quelques semaines.
Deux études cliniques comparant Abasaglar et Lantus® ont été menées sur des patients adultes.
Dans une étude ouverte sur des patients présentant un diabète de type 1, des réactions allergiques locales (2.6% Abasaglar vs 1.5% Lantus®) ainsi que des réactions sur le site d'injection (2.2% Abasaglar vs 0.7% Lantus®) ont été observées pendant la durée du traitement de 52 semaines.
Dans une étude en double aveugle sur des patients présentant un diabète de type 2, des réactions allergiques locales (2.1% Abasaglar vs 3.2% Lantus®) ainsi que des réactions sur le site d'injection (1.3% Abasaglar vs 1.1% Lantus®) ont été observées pendant la durée du traitement de 24 semaines.
Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux groupes de traitement.
Ces études n'ont pas été élaborées ni conduites pour répondre de façon concluante à cette dernière question.
L'insuline peut provoquer une rétention sodée et un oedème, en particulier si l'équilibre métabolique auparavant médiocre se trouve amélioré par une insulinothérapie intensive.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Comme avec toute insulinothérapie, une lipodystrophie et une amylose cutanée peuvent survenir au site d'injection, ce qui peut retarder la résorption locale de l'insuline. Dans les études cliniques concernant des schémas de traitement comportant entre autres l'insuline glargine, une lipohypertrophie a été observée chez 1 à 2% des patients, alors que la lipoatrophie a été rare. Une rotation continue des sites d'injection dans une zone donnée peut aider à diminuer ou à éviter ces réactions (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Réactions allergiques
Les réactions d'hypersensibilité immédiate à l'insuline sont rares. Ces réactions à l'insuline (y compris l'insuline glargine) ou à ses excipients peuvent s'accompagner, par exemple, de réactions cutanées généralisées, d'un oedème de Quincke, d'un bronchospasme, d'une hypotension et d'un choc et peuvent menacer le pronostic vital.
L'administration d'insuline peut provoquer la formation d'anticorps anti-insuline. Dans les études cliniques, la fréquence des anticorps provoquant une réaction croisée avec l'insuline humaine et l'insuline glargine a été identique dans les groupes traités par l'insuline NPH et par l'insuline glargine. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps anti-insuline peut rendre nécessaire l'ajustement de la dose d'insuline, de manière à corriger une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie.
L'immunogénicité de Abasalgar et Lantus® ont été étudiées dans 2 essais cliniques sur des patients adultes:
Pendant un essai clinique de 52 semaines sur des patients présentant un diabète de type 1, l'incidence de la formation d'anticorps anti-insuline (c.-à-d. «TEAR: treatment-emergent antibody response») était statistiquement différente entre les deux bras de traitements à la semaine 52. A différents moments du traitement ainsi que sur sa totalité l'incidence de la formation d'anticorps anti-insuline (c.-à-d. «TEAR: treatment-emergent antibody response») n'était par contre pas statistiquement différente. L'incidence du «TEAR» à la semaine 52 était de 20.6% avec Abasaglar et de 12.7% avec Lantus®; sur la durée totale du traitement de 52 semaines, elle n'était statistiquement pas différente (30.9% avec Abasaglar et 25.8% avec Lantus®).
Pendant un essai clinique de 24 semaines sur des patients présentant un diabète de type 2, l'incidence du «TEAR» sur toute la période de l'étude était de 12.3% avec Abasaglar et de 9.3% avec Lantus®; à la semaine 24, elle était de 6.2% avec Abasaglar et de 5.2% avec Lantus®.
Le niveau de production d'anticorps n'a eu aucun impact sur la valeur HbA1c, la dose d'insuline, l'incidence et le taux d'hypoglycémie ou sur d'autres réactions allergiques. Ces études n'ont pas été élaborées ni conduites pour répondre de façon concluante à cette dernière question.
Altération de la vision
Un changement prononcé de l'équilibre glycémique peut entraîner une altération transitoire de la vision, due à une altération temporaire de la turgescence et de l'index de réfraction du cristallin. Une amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique. Toutefois, une intensification de l'insulinothérapie induisant une normalisation brutale de l'équilibre glycémique peut provoquer une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique. Une hypoglycémie sévère risque de provoquer une amaurose transitoire chez les patients atteints de rétinopathie proliférante, en particulier si celle-ci n'a pas été traitée par photocoagulation.
Rétinopathie
Une intensification de l'insulinothérapie induisant une amélioration brutale de l'équilibre glycémique peut provoquer une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique. Une hypoglycémie sévère risque de provoquer une amaurose transitoire chez les patients atteints de rétinopathie proliférante, en particulier si celle-ci n'a pas été traitée par photocoagulation.
Population pédiatrique
D'une manière générale, le profil de tolérance est identique chez les enfants et adolescents ≤18 ans et chez les adultes.
Les rapports sur les effets indésirables reçus au cours de la surveillance post marketing ont montré une fréquence relativement plus importante des réactions au site d'injection (douleur au point d'injection, réaction au point d'injection) et des réactions cutanées (éruption, urticaire) chez les enfants et adolescents ≤18 ans que chez les adultes.
Chez les enfants âgés de moins de 2 ans, il n'y a pas de données de tolérance issues d'étude clinique. Le nombre d'enfants entre 2 et 4 ans traités par insuline glargine au cours des études cliniques est limité (n = 10).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage en insuline peut provoquer une hypoglycémie sévère, pouvant se prolonger et menacer le pronostic vital. L'effet prolongé d'Abasaglar peut retarder la récupération d'une hypoglycémie.
Signes et symptômes
Voir Hypoglycémie sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
Traitement
On peut généralement traiter les épisodes d'hypoglycémie modérée par un apport oral de glucides. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du médicament, le régime ou l'activité physique.
Les épisodes plus sévères, s'accompagnant de coma, convulsions ou troubles neurologiques, peuvent être traités par du glucagon par voie intramusculaire ou sous-cutanée ou du glucose concentré par voie intraveineuse. Etant donné qu'une hypoglycémie peut récidiver après amélioration clinique apparente, il peut être nécessaire de poursuivre l'apport de glucides et la surveillance.

Propriétés/Effets

Code ATC
A10AE04
Abasaglar est un biosimilaire.
Mécanisme d'action
L'insuline glargine se distingue de l'insuline humaine par l'acide aminé glycine au lieu de l'asparagine en position A21 et par deux arginines supplémentaires à l'extrémité terminale c de la chaîne B.
L'insuline glargine est peu soluble à pH neutre. Elle est totalement soluble au pH acide de la solution injectable d'Abasaglar (pH 4,0). Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de micro-précipités à partir desquels de petites quantités d'insuline glargine sont libérées de façon continue. En conséquence, la courbe concentration/temps est lisse, sans pics, prévisible, et l'effet prolongé.
L'insuline glargine est métabolisée en deux métabolites actifs M1 et M2.
Fixation au récepteur de l'insuline: des études in vitro indiquent que l'affinité de l'insuline glargine et de ses métabolites M1 et M2 pour le récepteur de l'insuline humaine est similaire à celle de l'insuline humaine.
Fixation au récepteur de l'IGF-1 (Insulin-like Growth Factor ou Facteur de croissance apparenté à l'insuline) in vitro: l'affinité de l'insuline glargine pour le récepteur de l'IGF-1 humain est environ 8 fois plus grande que celle de l'insuline humaine, tandis que M1 et M2 se fixent au récepteur de l'IGF-1 avec une affinité légèrement plus faible que celle de l'insuline humaine.
Le principal effet de l'insuline, y compris de l'insuline glargine, est de réguler la glycémie. L'insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
Pharmacodynamique
Des études de pharmacologie clinique ont montré que des doses identiques d'insuline glargine et d'insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes. Comme pour toutes les insulines, l'activité physique et d'autres paramètres peuvent affecter le profil d'action de l'insuline glargine au fil du temps.
Des études de clampage euglycémique menées chez les sujets sains et patients atteints de diabète de type 1 ont montré que l'effet de l'insuline glargine sous-cutanée apparaissait plus lentement que celui de l'insuline NPH humaine, que cet effet était régulier, sans pics, et que la durée d'action était prolongée (voir Figure 1).
Figure 1

* déterminée par la quantité de glucose infusée pour maintenir des niveaux constant de glucose dans le plasma (valeurs moyennes par heure)
Cet effet plus prolongé de l'insuline glargine est directement lié au fait que la résorption de cette insuline est plus lente. En conséquence, une seule administration par jour suffit. Le profil d'action de l'insuline et des analogues de l'insuline tels que l'insuline glargine peut varier considérablement d'un sujet à l'autre et chez le même sujet. En raison de l'évolution homogène de l'effet de l'insuline glargine, les variations sont cependant plus faibles que pour l'insuline NPH.
Efficacité clinique
Dans dix études multicentriques, ouvertes, menées sur une longue période (16 à 52 semaines), plus de 2500 patients diabétiques ont été traités par l'insuline glargine (Lantus®).
Chez les diabétiques de type 1 et de type 2, l'abaissement des valeurs d'hémoglobine glyquée sous insuline glargine administré 1 fois par jour avant le coucher est comparable aux valeurs obtenues avec l'insuline NPH administrée 1 à 2 fois par jour. Cependant, à la fin des études avec l'insuline glargine, les valeurs de glycémie à jeun (dans 1 étude sur 3 chez les diabétiques de type 1) de même que la fréquence des hypoglycémies nocturnes (dans 1 étude sur 3 chez les diabétiques de type 1 et dans les 2 études chez les diabétiques de type 2) étaient significativement plus faibles qu'avec l'insuline NPH.
Toutefois, la différence concernant les hypoglycémies nocturnes chez les diabétiques de type 1 n'a été observée que dans le groupe qui avait reçu précédemment l'insuline NPH 1 fois par jour (au lieu de 2 fois par jour) et cela seulement à partir du deuxième mois de traitement. Toutes études confondues, le taux global d'hypoglycémies sous insuline glargine ne se différencie pas de celui sous insuline NPH.
Trois études ultérieures menées chez les diabétiques de type 1 et/ou chez les diabétiques de type 2 ont montré que l'insuline glargine pouvait être administrée 1 fois par jour avant le coucher, mais également avant le repas du soir ou avant le petit déjeuner.
Deux études de phase 3, l'une sur le diabète sucré de type 1, l'autre sur le diabète sucré de type 2, ont été menées pour comparer Lantus et Abasaglar. Dans les deux études, l'insuline basale a été administrée une fois par jour. Dans les deux études, les patients avaient au moins 18 ans.
De l'insuline lispro a aussi été administrée trois fois par jour aux patients diabétiques de type 1. Les patients diabétiques de type 2 utilisaient également des médicaments antidiabétiques en co-thérapie par voie oral. Dans les deux études, l'efficacité était mesurée par un changement de valeur HbA1c de la ligne de base à 24 semaines.
Dans les deux études, Abasaglar a démontré une efficacité similaire à Lantus. Abasaglar n'était pas inférieur à Lantus, comme mesuré par un changement de valeur HbA1c.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Dans deux études, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'insuline glargine (1 fois par jour avant le coucher) ont été démontré chez l'enfant à partir de 6 ans et chez l'adolescent. Des patients diabétiques de type 1 âgés de 6 à 15 ans (n= 349) ont reçu durant 28 semaines un traitement associant de l'insuline humaine avec soit l'insuline glargine 1 fois par jour avant le coucher, soit de l'insuline humaine NPH 1 ou 2 fois par jour. Les taux d'hémoglobine glyquée et la fréquence des hypoglycémies étaient semblables dans les deux groupes.
Une étude de 24 semaines en groupes parallèles a été menée chez 125 enfants diabétiques de Type 1 âgés de 1 à 6 ans (moyenne: 4,2 ans), comparant l'insuline glargine, donnée une fois par jour le matin, à l'insuline NPH, donnée une ou deux fois par jour comme insuline basale. Les deux groupes ont reçu des bolus d'insuline avant les repas. Dans le groupe insuline glargine il n'y avait pas d'enfants âgés de moins de 2 ans (un enfant dans le groupe NPH). Dix enfants âgés de 2 à 4 ans ont été traités par l'insuline glargine contre 16 avec l'insuline NPH.
L'objectif principal qui était de démontrer la non-infériorité de l'insuline glargine par rapport à la NPH sur les hypoglycémies totales n'a pas été atteint; le nombre d'événements hypoglycémiques a eu tendance à être plus élevé avec l'insuline glargine [rapport des taux d'hypoglycémies insuline glargine/NPH = 1,18 (IC 95%: 0,97-1,44)].Les variations de l'hémoglobine glyquée et de la glycémie ont été comparables entre les deux groupes de traitement. Aucun nouveau signal de tolérance n'a été identifié dans cette étude.
Données à long terme
L'étude ORIGIN* (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a été menée chez 12 537 participants à haut risque cardiovasculaire (CV) et présentant une anomalie de la glycémie à jeun (AGJ), une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 à un stade précoce. Les participants, randomisés, ont reçu soit de l'insuline glargine soit un traitement de référence pour leur hyperglycémie. La durée médiane de suivi était d'environ 6,2 années. Le premier co-critère principal d'efficacité a été le temps jusqu'au premier cas de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. Le second co-critère principal a été le temps jusqu'à la survenue de l'un des événements du premier co-critère principal ou d'une procédure de revascularisation (cardiaque, carotide ou périphérique) ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Aucune différence n'a été constatée entre l'insuline glargine et le traitement de référence pour les deux co-critères principaux d'efficacité.
L'insuline glargine n'a pas altéré le risque relatif de morbidité et de mortalité CV comparativement au traitement standard. Le taux d'HbA1c médian sous traitement a fluctué de 5,9 à 6,4% dans le groupe insuline glargine et entre 6,2% et 6,6% dans le groupe traitement standard pendant toute la durée du suivi. Les taux d'hypoglycémie sévère (nombre de patients affectés pour 100 patients par année d'exposition) ont été de 1,05 dans le groupe insuline glargine et de 0,30 dans le groupe traitement standard.
Au cours de cette étude de 6 ans, 42% des patients du groupe insuline glargine n'ont jamais présenté d'hypoglycémie. L'incidence globale des cancers (tous types confondus) ou décès par cancer était similaire entre les groupes de traitement.
Rétinopathie
Les effets de l'insuline glargine sur (1 injection par jour) la rétinopathie diabétique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez 1024 patients diabétiques de type 2, chez qui la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l'échelle de ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a été recherchée par photographie du fond d'oeil. Aucune différence significative n'a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique entre les groupes insuline glargine et insuline NPH.
* The ORIGIN Trial Investigators – Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858

Pharmacocinétique

Absorption
Chez des sujets sains comme chez les diabétiques, l'analyse des concentrations sériques d'insuline a montré que la résorption de l'insuline glargine était plus lente et beaucoup plus prolongée que celle de l'insuline NPH humaine et qu'il n'y avait pas de pics après injection sous-cutanée d'insuline glargine. Autrement dit, les concentrations étaient conformes au déroulement chronologique de l'activité pharmacodynamique de l'insuline glargine.
Comme le montre la fig. 1, l'effet de l'insuline glargine se manifeste plus lentement que l'effet de l'insuline NPH. L'effet maximum est atteint au bout de 3 à 5 heures. La durée médiane de l'effet à partir du moment de l'injection s'élève à 24 heures pour l'insuline glargine contre 14,5 heures pour l'insuline NPH.
Des examens pharmacocinétiques effectués après administration sous-cutanée d'insuline glargine ont montré des résultats très similaires le 2ème, le 5ème et le 12ème jour et indiquent que le steady-state est déjà atteint le 2ème jour.

Distribution
Aucune différence pertinente dans les taux d'insuline sérique n'a été trouvée après administration d'insuline glargine dans la paroi abdominale, le muscle deltoïde ou la cuisse.
Métabolisme
Après injection sous-cutanée d'insuline glargine chez 34 patients diabétiques de Type 1, l'insuline glargine était rapidement métabolisée, au niveau de l'extrémité carboxyle de la chaîne bêta avec la formation de deux métabolites actifs M1 (21A-Gly-Insuline) et M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insuline). Dans le plasma, M1 est le principal métabolite circulant. L'exposition à M1 augmente avec la dose d'insuline glargine. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques indique que l'effet d'une injection sous-cutanée d'insuline glargine est principalement basée sur l'exposition à M1. L'insuline glargine et le métabolite M2 n'étaient pas détectables chez la vaste majorité des sujets et, quand ceux-ci étaient détectables, leurs concentrations étaient indépendantes de la dose d'insuline glargine administrée.
Élimination
Lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, les profils de concentration et les demi-vies d'élimination apparentes de l'insuline glargine et de l'insuline humaine étaient comparables.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans des études cliniques, les analyses de sous-groupes (selon l'âge et le sexe) ne montrent aucune différence, en termes de tolérance ou d'efficacité, entre l'ensemble de la population étudiée et les différents sous-groupes de patients traités par l'insuline glargine.
Cinétique versus insuline glargine 300 unités/ml:
La pharmacocinétique d'insuline glargine 100 unités/ml versus l'insuline glargine 300 unités/ml après 8 jours d'injection quotidienne a été évaluée chez 30 patients atteints de diabète de type 1. Après une prise quotidienne de 0,4 U/kg, l'exposition à l'état d'équilibre à 24 heures (INS-AUC0-24) était de 17% inférieure pour l'insuline glargine 300 unités/ml comparativement à l'insuline glargine 100 unités/ml. Pour l'insuline glargine 300 unités/ml, le temps à 50% de l'INS-AUC0-24 était semblable à celui de l'insuline glargine 100 unités/ml. Les résultats de cette étude pharmacocinétique étaient cohérents avec les doses 10-18% plus élevées observées avec l'insuline glargine 300 unités/ml comparativement à l'insuline glargine 100 unités/ml dans les essais de Phase 3.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique chez les enfants diabétiques de Type 1 âgés de 2 ans à moins de 6 ans a été évaluée dans une étude clinique (voir section «Propriétés/Effets»). Les concentrations plasmatiques de l'insuline glargine et de ses principaux métabolites M1 et M2 à l'état d'équilibre ont été mesurées chez des enfants traités par l'insuline glargine. Elles ont montré un profil similaire à celui des adultes et n'ont fourni aucune preuve d'accumulation de l'insuline glargine ou de ses métabolites à long terme.

Données précliniques

Les données précliniques émanant d'études classiques d'innocuité pharmacologique, de toxicité de doses répétées, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité et de cancérogénicité ne montrent aucun risque particulier pour les patients.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il ne faut ni mélanger Abasaglar à une autre insuline, ni la diluer. Un mélange ou une dilution risquerait en effet de modifier le profil d'action en fonction du temps et un mélange pourrait provoquer une précipitation.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservez les stylos KwikPen inutilisés au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Après la première utilisation, le médicament peut être conservé pour une durée maximale de 28 jours jusqu'à une température de 30 °C, à l'abri de la chaleur et la lumière directe. Le stylo contenant une cartouche utilisée ne doit pas être stocké dans un réfrigérateur.
Le capuchon du stylo doit être remis sur celui-ci après chaque injection afin de le protéger de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Inspectez la cartouche du KwikPen avant utilisation. Le stylo KwikPen ne doit être utilisé seulement si la solution est claire, transparente, avec aucune particule visible, et si elle semble de consistance aqueuse. Puisque Abasaglar est une solution, il n'y a pas lieu d'effectuer une re-suspension avant utilisation. Les bulles d'air doivent être enlevées de la cartouche avant injection (voir les instructions d'utilisation du stylo).
Les stylos Kwikpen vides ne doivent jamais être réutilisés et doivent être jetés de manière appropriée.
L'étiquette de l'insuline doit être vérifiée avant chaque injection pour éviter des erreurs de médication entre l'insuline glargine et d'autres insulines.
Le patient doit être avisé de lire minutieusement les instructions d'utilisation inclues dans la notice d'emballage avant d'utiliser Abasaglar KwikPen.
Si pendant la mise en place de l'aiguille et/ou l'administration de l'insuline, le stylo à insuline est abimé ou ne fonctionne pas correctement (dû à des défauts mécaniques), celui-ci doit être jeté et un nouveau stylo à insuline doit être utilisé.
Afin d'éviter la transmission de maladies, chaque stylo pré-rempli ne doit être utilisé que par une seule personne, même si l'aiguille est changée.

Numéro d’autorisation

65069 (Swissmedic).

Présentation

Stylos pré-remplis Kwikpen: emballages de 5 (B)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.