Propriétés/Effets

Code ATC : J01DI01
Mécanisme d’action
La prodrogue, sodium de ceftobiprole médocaril est transformée in vivo en ceftobiprole principe actif microbiologiquement. Le ceftobiprole se lie avec une forte affinité à de nombreuses protéines liant la pénicilline (PLP) présentes dans les bactéries à gram positif ou négatif. L’inhibition des PLPs entraîne une synthèse incomplète du peptidoglycane de la paroi bactérienne, nécessaire à la stabilité osmotique de la cellule, ce qui entraîne sa lyse et sa mort.
Pharmacodynamique
Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide par sa liaison forte à d’importantes PLP des bactéries à gram positif, y compris celles qui ont une sensibilité réduite à de nombreuses β-lactamines, par exemple PLP2a pour Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Le ceftobiprole possède aussi une activité in vitro contre les souches mutantes du gène mecA (mecC ou mecALGA251) avec une sensibilité réduite au linézolide, à la daptomycine ou à la vancomycine, ainsi que contre des variantes à petites colonies et des formes intracellulaires du SARM. L’interaction forte avec PLP2a surpasse tous les mécanismes secondaires qui pourraient entraîner des résistances à une concentration élevée dans les sous-populations des principaux clones hétérorésistants du SARM. Le ceftobiprole se lie aussi fortement au PLP2b chez le Streptococcus pneumoniae (souches pénicilline intermédiaires), au PLP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et au PLP5 chez Enterococcus faecalis, ce qui lui donne un effet bactéricide contre cette espèce.
Mécanisme de résistance
Comme la plupart des céphalosporines le ceftobiprole est hydrolysé par les bétalactamases à spectre élargi (BLSE), les carbapénèmases, les sérine et métallo-beta-lactamases. Chez Pseudomonas aeruginosa d’autres mécanismes, comme la surproduction d’AmpC chromosomique et une activité augmentée des pompes d’efflux ont été identifiés comme facteur de résistance au ceftobiprole.
Le ceftobiprole résiste à l’hydrolyse par les pénicillinases de S. aureus ainsi que par de nombreuses β-lactamases de classe C et A des bactéries à gram négatif. Une sélection de résistances à une concentration élevée n’a été observée chez les staphylocoques ou streptocoques in vitro ni lors de tests de sélection de résistance par passage en série standards ni dans des souches isolées des modèles d’infection animaux. Lors des études cliniques avec le ceftobiprole pour la PN ou la PC, aucune élévation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) chez des souches à Gram positif par rapport aux valeurs initiales n’a été observée pendant le traitement.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques fixées par EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont les suivantes:

Activité antibactérienne contre des bactéries pathogènes spécifiques
La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier dans le temps et suivant la location. Il est souhaitable d’avoir des informations locales sur les résistances, en particulier pour le traitement d’infections sévères. Si en raison de la prévalence locale de la résistance l’efficacité du principe actif est mise en question, il est nécessaire de demander conseil à des experts.
L’efficacité pour les pathogènes suivants, sensibles à Zevtera a été prouvée in vitro dans les études PN (sans PAV) et PC.

Efficacité clinique
Pneumonie nosocomiale
Zevtera a démontré son efficacité clinique dans une étude de phase 3 en double aveugle randomisée contrôlée avec référence active chez des patients à PN non PAV.
Les données limitées chez les patients à PAV (patients qui développent une inflammation pulmonaire après plus de 48 heures après le début d’une ventilation mécanique) montrent des taux de guérison clinique inférieurs pour les patients traités par Zevtera par rapport aux patients traités par ceftazidime plus linézolide. Le taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAV était de 37,7 % dans le groupe Zevtera (20 patients sur 53), et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir les rubriques «Mises en garde et précautions».
Pour tous les autres patients à PN, les taux de guérison clinique étaient comparables, 77,8 % (154 patients sur 198) dans le groupe Zevtera et 76,2 % (141 patients sur 185) dans le groupe ceftazidime plus linézolide. Chez les patients qui ont dû subir une ventilation mécanique pendant le traitement par Zevtera, les taux de guérison clinique étaient comparables à ceux traités par ceftazidime plus linézolide.
Pneumonie communautaire
Zevtera a démontré son efficacité clinique dans une étude de phase 3 en double aveugle randomisée contrôlée avec référence active chez des patients hospitalisés avec PC.
Les taux de guérison clinique étaient de 76,4 % (240 patients sur 314) dans le groupe Zevtera et de 79,3 % (257 patients sur 324) dans le groupe ceftriaxone (avec ou sans linézolide). Chez les patients hospitalisés avec PC sévère (classe de risque PORT III à V), groupe cible d’un traitement i.v. par Zevtera, les taux de guérison clinique étaient de 79,6 % (125 patients sur 157) dans le groupe Zevtera et de 78,5 % (117 patients sur 149) dans le groupe ceftriaxone (avec ou sans linézolide).