Pharmacocinétique

Absorption
Concentrations plasmatiques
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte sain recevant, une dose unique de 500 mg de ceftobiprole administrée sous forme de perfusion de 2 heures, et de plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusion de 2 heures, sont résumées dans le Tableau 1. Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses.
Tableau 3 : Valeurs moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques du Zevtera chez l’adulte sain

Distribution
Le ceftobiprole se lie faiblement (16 %) aux protéines plasmatiques et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l’état d’équilibre du ceftobiprole (18 litres) correspond à peu près au volume du liquide extracellulaire chez l’adulte sain.
Métabolisme
L’hydrolyse de la prodrogue sodium de ceftobiprole médocaril en principe actif ceftobiprole est rapide et réalisée par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de prodrogue sont négligeables, mesurables uniquement pendant la perfusion dans le plasma et l’urine.
Le ceftobiprole subit une métabolisation minimale conduisant à des métabolites à cycle β-lactame hydrolysé microbiologiquement inactifs. Du point de vue systémique, chez les patients à fonction rénale normale, 4 % seulement du produit final sous forme de métabolite à cycle β-lactame hydrolysé a été détecté, ce qui est considérablement moins que le ceftobiprole.
Des études in vitro réalisées avec le ceftobiprole ont montré une inhibition très faible des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 et n’entraîne pas leur induction. Les concentrations utilisées dans les études étaient toutefois limitées par la solubilité du ceftobiprole et la possibilité d’interactions avec d’autres médicaments ne peut pas être exclue.
Des études in vitro ont montré que le ceftobiprole est un inhibiteur des transporteurs des cellules hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, mais pas des PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est un substrat ayant une faible affinité pour les transporteurs des cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2.
Le ceftobiprole se lie peu aux protéines plasmatiques (16 %) et n’est ni inhibiteur ni substrat de la PGP. Le potentiel d’interactions entre ceftobiprole et autres substances est minime puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative n’est attendue (voir la rubrique «Interactions»).
Puisque ceftobiprole ne fait pas l’objet d’une sécrétion tubulaire et que seule une fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale n’est attendue.
Élimination
Le ceftobiprole est excrété par les reins avec une demi-vie d’environ 3 heures, primairement sous forme inchangée. Le mécanisme d’excrétion prédominant est la filtration glomérulaire, avec réabsorption active faible. Après administration d’une dose unique chez l’adulte sain, environ 89 % de la dose est retrouvé dans l’urine sous forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à cycle β-lactame hydrolysé (5 %) et de ceftobiprole médocaril (<1 %).
Linéarité/non-linéarité
Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. Cmax et ASC du ceftobiprole augmentent proportionnellement à la dose entre 125 mg à 1 g. Les concentrations de principe actif à l’état d’équilibre sont atteintes dès le premier jour de traitement. Chez les personnes à fonction rénale normale, aucune accumulation n’est constatée après administration toutes les 8 heures.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Comme pour d’autres antibiotiques de la famille des β-lactamines, la période de temps pendant laquelle la concentration plasmatique du ceftobiprole dépasse la CMI (%T>CMI) de l’agent pathogène est le paramètre le plus prédictif de l’efficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et cliniques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
L’estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault en utilisant le poids corporel réel chez les patients adultes et la formule Schwartz chez les patients pédiatriques. Pendant le traitement par Zevtera, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les adultes sains et les sujets à insuffisance rénale légère (CLCR L de 50 à 80 ml/min). L’ASC du ceftobiprole était 2,5 à 3,3 fois supérieure chez les patients à insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à 50 ml/min) et sévère (CLCR < 30 ml/min) respectivement que chez les adultes ayant une fonction rénale normale. Il est donc recommandé d’ajuster la dose pour les patients à insuffisance rénale modérée à sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Les recommandations posologiques chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents sont basés sur une modélisation pharmacocinétique.
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Par rapport aux adultes sains, les ASC du ceftobiprole et du métabolite à cycle β-lactame hydrolysé microbiologiquement inactif sont nettement supérieures chez les patients adultes nécessitant une hémodialyse. Dans une étude où six patients adultes souffrant d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une dose unique par i.v. de 250 mg de ceftobiprole le ceftobiprole s’est montré hémodialysable avec un taux d’extraction de 0,7 (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»). Il n’existe pas suffisamment d’information pour recommander un ajustement posologique chez les patients pédiatriques atteints avec une CLCR < 10 mL/min/1,73 m² ou une néphropathie terminale nécessitant une dialyse.
Patients avec une clairance de la créatinine > 150 ml/min
La clairance systémique (CLSS) du ceftobiprole chez les patients avec une CLCR > 150 ml/min était supérieure de 40 % à celle des personnes ayant une fonction rénale normale (CLCR = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Pour cette population, il est recommandé d’augmenter la durée de la perfusion pour des raisons pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. Le ceftobiprole n’étant métabolisé que de manière minime dans le foie et étant excrété en majeure partie sous forme inchangée, une excrétion altérée par l’insuffisance hépatique n’est pas prévue (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques liées à la population ont montré que l’âge en tant que paramètre indépendant n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Un ajustement de la dose pour les patients âgés à fonction rénale normale n’est pas jugé nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants et adolescents
Les données pharmacocinétiques de la population ont montré que la maturation du taux de filtration glomérulaire a un effet sur la pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et moins. Des ajustements de dose sont nécessaires pour les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents d'un poids corporel < 50 kg (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Concentrations plasmatiques chez les enfants et les adolescents
Les expositions moyennes à Zevtera chez les sujets pédiatriques ayant une fonction rénale normale basées sur la modélisation pharmacocinétique de la population sont résumées dans le Tableau 4 (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi») et sont similaires aux expositions moyennes observées chez les adultes.
Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de Zevtera chez les enfants et les adolescents, basées sur la modélisation pharmacocinétique de la population

Sexe
L’exposition systémique au ceftobiprole était supérieure chez les femmes adultes que chez les hommes adultes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l’ASC), toutefois aucune différence n’a été constatée pour le %T>CMI. Un ajustement de la dose en fonction du sexe ne paraît pas nécessaire.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques liées à la population (population de race caucasienne, de race noire et d’autres groupes ethniques) et une étude pharmacocinétique spéciale auprès de adultes japonais sains n’ont démontré aucun effet de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Un ajustement de la dose en fonction de l’origine ethnique ne paraît pas nécessaire.
Poids
Une étude a été réalisée chez des sujets obèses. Un ajustement de la dose en fonction du poids n’est pas nécessaire.