Composition

Principes actifs
Uméclidinium (sous forme de bromure d'uméclidinium).
Excipients
12,4 mg de lactose monohydraté (avec de faibles quantités de protéines du lait), stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Incruse Ellipta est indiqué en traitement bronchodilatateur au long cours pour soulager les symptômes des patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Posologie/Mode d’emploi

Utilisation
Incruse Ellipta est destiné exclusivement à l'inhalation (orale).
Incruse Ellipta est administré une fois par jour, toujours à la même heure.
Posologie
Adultes:
La dose recommandée d'Incruse Ellipta 55 µg est d'une inhalation une fois par jour.
Enfants et adolescents:
Chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Incruse Ellipta dans l'indication de la BPCO.
Populations particulières de patients
Patients âgés (>65 ans):
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients de plus de 65 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale:
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients insuffisants rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique:
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Incruse Ellipta n'a pas été étudié auprès de patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Incruse Ellipta est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants (cf. «Composition»).

Mises en garde et précautions

Asthme
L'utilisation d'Incruse Ellipta n'a pas été étudiée chez des patients asthmatiques. Par conséquent, Incruse Ellipta ne doit pas être utilisé chez cette population de patients.
Bronchospasme paradoxal
Comme les autres traitements par inhalation, l'administration d'Incruse Ellipta peut entraîner un bronchospasme susceptible d'engager le pronostic vital. Dans un tel cas, le traitement par Incruse Ellipta doit immédiatement être arrêté et remplacé par un autre traitement si nécessaire.
Aggravation de la maladie
Incruse Ellipta est prévu pour le traitement d'entretien de la BPCO. Il ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus (en tant que médicament de secours lors de crises aiguës de bronchospasme). Les symptômes aigus doivent être traités avec un bronchodilatateur à courte durée d'action. Une utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action indique une réduction du contrôle de la maladie. En cas d'aggravation de la BPCO au cours du traitement par Incruse Ellipta, il convient de réévaluer le patient et le traitement de sa BPCO.
Effets cardiovasculaires
Les antagonistes des récepteurs muscariniques – y compris le bromure d'uméclidinium – peuvent provoquer des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire et tachycardie). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation d'Incruse Ellipta chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, surtout dans le cas d'une arythmie cardiaque.
Activité antimuscarinique
En raison de son activité antimuscarinique, Incruse Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire, un glaucome à angle fermé ou une maladie cardiovasculaire sévère préexistante.
Excipients
Les patients présentant une maladie héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Bien qu'il n'existe aucune étude spécifique sur les interactions in vivo, des inhalations d'uméclidinium ont déjà été utilisées dans des études en association avec d'autres médicaments pour traiter la BPCO. Il n'en est ressorti aucune preuve clinique d'interactions médicamenteuses. Incruse Ellipta provoque une bronchodilatation chez les patients atteints de BPCO et peut ainsi accroître l'absorption pulmonaire et la disponibilité systémique d'autres médicaments inhalés ensuite. En raison de cet effet potentiel, la prudence est de rigueur et la plus faible dose efficace doit être choisie lors d'une utilisation simultanée d'autres agents actifs administrés par inhalation.
Les interactions cliniquement significatives dues au bromure d'uméclidinium sont improbables puisque les concentrations plasmatiques atteintes après l'administration par inhalation sont faibles.
L'uméclidinium est un substrat du transporteur P-gp (glycoprotéine P) et du cytochrome CYP2D6. Les effets du vérapamil (240 mg une fois par jour) – un inhibiteur modéré de la P-gp – sur la pharmacocinétique du bromure d'uméclidinium à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil n'a été observé sur la Cmax du bromure d'uméclidinium. Une augmentation de l'AUC du bromure d'uméclidinium d'un facteur de l'ordre de 1,4 a été mesurée.
Les effets d'un déficit en CYP2D6 sur la pharmacocinétique du bromure d'uméclidinium à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains, avec comparaison entre métaboliseurs normaux versus lents du CYP2D6. Aucune différence cliniquement significative de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium n'a été constatée entre les métaboliseurs normaux et les métaboliseurs lents du CYP2D6 après des administrations quotidiennes par inhalation (500 µg).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas ou que très peu de données sur l'utilisation du bromure d'uméclidinium chez la femme enceinte. Des expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
Incruse Ellipta ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l'uméclidinium passe dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Il faut donc, après avoir soupesé les avantages de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la mère, choisir d'arrêter soit l'allaitement, soit le traitement par Incruse Ellipta.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence du bromure d'uméclidinium sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été étudiée. Aucun effet indésirable susceptible d'influencer le jugement ou les capacités motrices ou cognitives n'a été observé.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous bromure d'uméclidinium étaient des infections respiratoires supérieures et de la toux.
Le profil de sécurité du bromure d'uméclidinium a été étudié chez 1663 patients atteints de BPCO qui ont été traités jusqu'à un an avec des doses d'au moins 55 µg. 576 de ces patients ont reçu la dose recommandée de 55 µg.
Les effets indésirables observés dans quatre études sur l'efficacité clinique et l'étude de sécurité à long terme (correspondant à un total de 1412 patients traités par le bromure d'uméclidinium) sont décrits ci-dessous.
Les fréquences des effets indésirables sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et de fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinopharyngite, infections des voies urinaires.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire.
Affections respiratoires
Fréquents: toux.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: constipation, sécheresse buccale, dysgueusie.
Données post-marketing:
Affections du système immunitaire
Occasionnels: rash, urticaire et prurit pouvant correspondre à des réactions d'hypersensibilité.
Rares: anaphylaxie et angio-œdème pouvant correspondre à des réactions d'hypersensibilité.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: vision floue, glaucome, douleurs oculaires.
Affections des voies respiratoires
Fréquence inconnue: dysphonie, douleurs oropharyngées.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue: rétention urinaire, dysurie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les signes et symptômes d'un surdosage de bromure d'uméclidinium correspondent probablement aux effets indésirables connus des antagonistes muscariniques inhalés (p.ex. sécheresse buccale, troubles de l'accommodation visuelle et tachycardie).
En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé de façon adéquate au besoin.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03BB07
Mécanisme d'action
Le bromure d'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (un anticholinergique) de longue durée d'action. Il s'agit d'un dérivé de la quinuclidine qui exerce une activité antagoniste sur différents sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. Le bromure d'uméclidinium exerce une action bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Il présente in vitro une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et – dans les modèles précliniques – une durée d'action prolongée in vivo lors d'une administration directement dans les poumons.
Pharmacodynamique
Dans une étude clinique de 24 semaines avec contrôle versus placebo, Incruse Ellipta 55 µg a conduit dès la première dose au jour 1 et 15 minutes après administration à une augmentation de 70 ml du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) versus placebo (IC à 95%: 53 à 86). L'augmentation atteinte entre le VEMS initial et le VEMS maximal au cours des 6 heures suivant l'administration au jour 1 était de 232 ml avec Incruse Ellipta 55 µg et de 106 ml avec le placebo. L'augmentation atteinte entre le VEMS initial et le VEMS maximal au cours des 6 heures suivant l'administration à la semaine 24 était de 226 ml avec Incruse Ellipta 55 µg et de 96 ml avec le placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets du bromure d'uméclidinium 500 µg sur l'intervalle QT ont été examinés dans une étude avec contrôle versus placebo et versus moxifloxacine auprès de 103 volontaires sains. Aucun effet cliniquement significatif dans le sens d'un allongement de l'intervalle QT (corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) n'a été constaté après l'administration de doses répétées de 500 µg de bromure d'uméclidinium une fois par jour pendant 10 jours.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Incruse Ellipta 55 µg administré une fois par jour a été évaluée dans deux études cliniques contrôlées versus placebo – l'étude de 12 semaines AC4115408 et l'étude de 24 semaines DB2113373 – auprès de patients adultes avec un diagnostic clinique de BPCO.
Études contrôlées versus placebo
Dans l'étude de 12 semaines, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (critère principal d'efficacité: variation du VEMS résiduel à la semaine 12) ont été constatées sous Incruse Ellipta versus placebo (voir le Tableau 1). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta versus placebo étaient visibles dès le premier jour de traitement et se sont maintenus sur toute la durée de traitement de 12 semaines.
Tableau 1: Critère principal d'efficacité à 12 semaines (étude AC4115408)

Abréviations: IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal seconde; ml = millilitres; μg = microgrammes;
n = nombre de participants de la population en intention de traitement; ET = écart type; ES = erreur standard.
À 12 semaines, l'amélioration du VEMS moyen pondéré dans les 6 heures suivant l'administration d'Incruse Ellipta versus la valeur initiale était supérieure de façon statistiquement significative à l'amélioration atteinte sous placebo (166 ml [p <0,001]).
La proportion de patients ayant atteint à 12 semaines une réponse à Incruse Ellipta correspondant au moins à la différence minimale cliniquement significative (DMCI) de 1 point au score TDI (Transition Dyspnoea Index) total était de 38% (24/64), par rapport à 15% (8/53) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le score TDI à 12 semaines était significativement plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio de 3,4 [IC à 95%: 1,3 à 8,4], p = 0,009).
Concernant les variations du score total du questionnaire SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire, un instrument d'évaluation spécifique à l'indication, mesurant la qualité de vie liée à la santé) à 12 semaines versus la valeur initiale, Incruse Ellipta a également conduit de façon statistiquement significative à des améliorations supérieures à celles sous placebo (-7,90 points, p <0,001). La proportion de patients sous Incruse Ellipta ayant atteint à 12 semaines une diminution de ≥4 points (DMCI) du score total du SGRQ était de 44% (28/63), par rapport à 26% (14/54) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le SGRQ à 12 semaines était significativement plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio 2,44 [IC à 95%: 1,08 à 5,50], p = 0,032).
De plus, le recours au salbutamol en tant que médicament de secours pendant la période de traitement de 12 semaines était plus faible chez les patients sous Incruse Ellipta que chez les patients sous placebo (réduction moyenne de 0,7 bouffée par jour); la différence versus placebo était statistiquement significative (p = 0,025).
Dans l'étude de 24 semaines, Incruse Ellipta a permis des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (critère principal d'efficacité: variation du VEMS résiduel à la semaine 24) versus placebo (voir le Tableau 2). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta versus placebo étaient visibles dès le premier jour de traitement et se sont maintenus sur toute la durée de traitement de 24 semaines.
Tableau 2: Critère principal d'efficacité à 24 semaines (étude DB2113373)

Abréviations: IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal seconde; ml = millilitres; μg = microgrammes;
n = nombre de participants de la population en intention de traitement; ET = écart type; ES = erreur standard.
À 24 semaines, l'amélioration du VEMS moyen pondéré dans les 6 heures suivant l'administration d'Incruse Ellipta versus la valeur initiale était supérieure à l'amélioration atteinte sous placebo (150 ml; IC à 95%: 110 à 190).
Une amélioration statistiquement supérieure du score TDI total à 24 semaines a été constatée sous Incruse Ellipta versus placebo (1,0 point, p <0,001). La proportion de patients ayant atteint à 24 semaines une réponse à Incruse Ellipta correspondant au moins à la DMCI de 1 point au score TDI total était de 53% (207/394), par rapport à 41% (106/260) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le score TDI à 24 semaines était plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio de 1,6 [IC à 95%: 1,2 à 2,3]).
Concernant la variation du score SGRQ total à 24 semaines versus la valeur initiale, une plus grande amélioration a été constatée sous Incruse Ellipta que sous placebo (-4,69 points [IC à 95%: -7,07 à -2,31]). La proportion de patients sous Incruse Ellipta ayant atteint à 24 semaines une diminution de ≥4 points (DMCI) du score total du SGRQ était de 44% (172/388), par rapport à 34% (86/254) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le SGRQ à 24 semaines était plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio de 1,6 [IC à 95%: 1,2 à 2,3]).
Le traitement par Incruse Ellipta a baissé le risque d'exacerbation de la BPCO versus placebo (analyse du temps écoulé jusqu'à la première exacerbation, hazard ratio de 0,6 (IC à 95%: 0,4 à 1,0), risque réduit de 40%).

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration de bromure d'uméclidinium par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du bromure d'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses de bromure d'uméclidinium par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 à 10 jours, avec un taux d'accumulation de 1,5 à 2. L'exposition systémique au bromure d'uméclidinium inhalé était proportionnelle à la dose.
Distribution
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 89 % dans du plasma humain.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que le bromure d'uméclidinium est principalement métabolisé par voie du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et qu'il est un substrat du transporteur P-gp (glycoprotéine P). Le bromure d'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuroconjugaison, etc.), aboutissant à la formation de plusieurs métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou non établie. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Élimination
La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 151 l/h. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée (73% de la radioactivité retrouvée) étaient éliminés dans les selles en l'espace de 192 heures après l'administration. 22% de la dose radiomarquée administrée (27% de la radioactivité retrouvée) ont été éliminés dans les urines en l'espace de 168 heures. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du médicament dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale à des volontaires sains de sexe masculin, la radioactivité a été retrouvée principalement dans les selles (92% de la dose radiomarquée administrée, ou 99% de la radioactivité retrouvée) en l'espace de 168 heures après l'administration. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité retrouvée) a été éliminé dans les urines, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale. Après administration par inhalation pendant 10 jours, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium a été en moyenne de 19 heures. À l'état d'équilibre, 3 à 4% du médicament ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés:
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du bromure d'uméclidinium chez les patients atteints de BPCO était comparable chez les patients de ≥65 ans et ceux de <65 ans.
Insuffisance rénale:
Aucune augmentation de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Aucune preuve d'une altération de la liaison aux protéines n'a été trouvée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en comparaison avec les sujets sains.
Insuffisance hépatique:
Aucune augmentation de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune preuve d'une altération de la liaison aux protéines n'a été trouvée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée en comparaison avec les sujets sains. Le bromure d'uméclidinium n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Autres groupes particuliers de patients
Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie du bromure d'uméclidinium en fonction de l'âge, de la race, du sexe, de l'utilisation de corticoïdes inhalés ou du poids. Une étude menée auprès de métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6 n'a montré aucun effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium.

Données précliniques

Les résultats des études non cliniques réalisées avec le bromure d'uméclidinium sont typiques de la pharmacologie primaire des antagonistes muscariniques et/ou d'une irritation locale.
Génotoxicité et carcinogénicité
Le bromure d'uméclidinium n'a pas eu d'effets génotoxiques dans une série standard d'études et il n'a montré aucun potentiel cancérogène dans des études avec inhalations à vie sur la souris et le rat, avec des expositions respectivement ≥26 et ≥22 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 55 µg d'uméclidinium (toujours sur la base de l'AUC).
Toxicologie de reproduction
Le bromure d'uméclidinium n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité de rats mâles ou femelles.
L'uméclidinium ne s'est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, une administration sous-cutanée de bromure d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids maternel et de la consommation de nourriture ainsi qu'une légère diminution du poids avant le sevrage chez les petits nés de mères traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 80 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à une dose de 55 µg d'uméclidinium sur la base de l'AUC).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation après ouverture de la barquette de protection: 6 semaines
La date d'ouverture de la barquette de protection doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dès que celui-ci a été retiré de la barquette de protection.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C et conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver le médicament hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir la notice d'emballage pour un mode d'emploi détaillé d'Incruse Ellipta.
L'inhalateur Ellipta est fourni avec un sachet de dessiccant dans un récipient préformé fait d'un film composite. Le récipient protège l'inhalateur contre l'humidité et ne doit donc être ouvert que juste avant la première utilisation. Une fois que l'emballage a été ouvert, le sachet de dessiccant doit être jeté.
Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de son emballage, il est en position «fermé». Il ne doit être ouvert que lorsque le patient/la patiente est prêt(e) à inhaler une dose de médicament.
Si le couvercle de sécurité de l'inhalateur Ellipta est ouvert sans que le médicament soit inhalé, la dose chargée sera perdue. Elle restera enfermée dans l'inhalateur, mais ne pourra plus être inhalée. L'administration accidentelle d'une dose trop élevée ou d'une double dose en une seule inhalation est exclue.
Il n'est pas nécessaire de procéder à une vérification du fonctionnement correct ou à une préparation particulière de l'inhalateur Ellipta avant la première utilisation.
Remarque importante
Le compteur des doses indique le nombre de doses encore contenues dans le dispositif. Le compteur indique exactement 30 doses avant la première utilisation de l'inhalateur. Il retire une unité du compte chaque fois que le couvercle a été ouvert. Lorsqu'il reste moins de 10 doses, la moitié du compteur devient rouge. Après l'utilisation de la dernière dose, la moitié du compteur de dose est rouge et le chiffre 0 apparaît. L'inhalateur est désormais vide. Si le couvercle est à nouveau ouvert, le témoin des doses deviendra entièrement rouge.

Numéro d’autorisation

65091 (Swissmedic).

Présentation

Emballage de 1 inhalateur Incruse Ellipta contenant 30 doses unitaires, B
Emballage de 3 inhalateurs Incruse Ellipta contenant 30 doses unitaires chacun, B

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline SA, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Mai 2023