CompositionPrincipes actifs
Comprimés filmés/Concentré pour perfusion/Solution Injectable: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).
Comprimés orodispersibles: Ondansetronum.
Excipients
Comprimés filmés de 4 mg: lactosum monohydricum (84,50 mg), cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, magnesii stearas; pellicule: hypromellosum, E171, hydroxypropylcellulosum, propylenglycolum, sorbitani oleas (E494), acidum sorbicum (E200), vanillinum, E104.
Comprimés filmés de 8 mg: lactosum monohydricum (169,00 mg), cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, magnesii stearas; pellicule: hypromellosum, E171, hydroxypropylcellulosum, propylenglycolum, sorbitani oleas (E494), acidum sorbicum (E200), vanillinum, E104.
Comprimés orodispersibles de 4 mg: mannitolum, sorbitolum (3,02 à 8,44 mg), crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, aspartamum (E951) (0,88 mg), aromatica, natrii stearylis fumaras (corresp. natrium 0,10 mg), magnesii stearas.
Comprimés orodispersibles de 8 mg: mannitolum, sorbitolum (6,03 à 16,88 mg), crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, crospovidonum, aspartamum (E951) (1,76 mg), aromatica, natrii stearylis fumaras (corresp. natrium 0,20 mg), magnesii stearas.
Concentré pour perfusion/Solution injectable: Natrii chloridum, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Natrii chloridum et Natrii citras dihydricus corresp. 7,2 mg sodium par ampoule de 2 ml et 14,4 mg sodium par ampoule de 4 ml.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois.
Traitement des nausées et vomissements provoqués par la radiothérapie chez les adultes.
Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 mois. Comme pour d'autres antiémétiques, la prophylaxie en routine n'est pas recommandée lorsque l'apparition de nausées et/ou vomissements postopératoires est peu probable. Si la survenue de nausées et/ou vomissements postopératoires doit être empêchée, l'administration d'Ondansetron Labatec est recommandée même lors d'une faible incidence de nausées et/ou vomissements postopératoires.
Posologie/Mode d’emploiAdultes
Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide, doxorubicine, carboplatine) et nausées et vomissements induits par la radiothérapie:
8 mg par voie parentérale juste avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie en perfusion (au moins sur 15 minutes). Il est aussi possible de donner 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le début du traitement.
Le traitement sera poursuivi avec une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.
Chimiothérapie avec effet hautement émétisant (cisplatine):
8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins. (Pour les indications relatives à la miscibilité et la compatibilité avec les solutés pour perfusion, voir «Remarques particulières»).
Schémas posologiques alternatifs destinés aux patients avec un haut risque d'effet émétisant:
·8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h.
·16 mg (dilués dans 50 à 100 ml) immédiatement avant le début de la chimiothérapie, sous forme de perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h. La dose unique administrée ne doit pas dépasser 16 mg (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les doses intraveineuses de plus de 8 mg et jusqu'à 16 mg maximum doivent être diluées dans des solutés pour perfusion de 50 ml à 100 ml avant l'administration et doivent être perfusées sur au moins 15 minutes. Voir «Remarques particulières».
Pour les trois variantes, le traitement sera poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 (maximum 5) jours.
L'efficacité d'Ondansetron Labatec peut être potentialisée avec le phosphate sodique de dexaméthasone (20 mg en i.v. 30 à 45 minutes avant la chimiothérapie).
Nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte:
Prévention: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente pendant l'induction de l'anesthésie.
Traitement: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente.
La durée de l'injection doit être d'au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.
Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.
Enfants et adolescents
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à 17 ans:
Les études effectuées jusqu'à ce jour chez l'enfant et l'adolescent montrent une bonne efficacité et tolérance avec le schéma posologique suivant:
Chez les enfants âgés de 6 mois à 17 ans, la posologie est de trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron. La première dose est administrée 30 minutes avant une chimiothérapie moyennement à hautement émétisante et est suivie de deux autres doses parentérales (0,15 mg/kg) 4 et 8 heures après la première dose (perfusion sur au moins 15 minutes).
Poursuite du traitement par voie orale jour 2 + 3 (-5):
Enfants 0,6-1,2 m²: 4 mg par voie orale toutes les 8 heures.
Enfants >1,2 m²: 8 mg par voie orale toutes les 8 heures.
Aucune étude n'a été menée sur l'utilisation de l'ondansétron oral pour le traitement des nausées et des vomissements provoqués par des agents chimiothérapeutiques cytotoxiques chez les enfants de moins de 2 ans. L'administration par injection intraveineuse est recommandée à cet effet.
Nausées et vomissements postopératoires chez l'enfant et l'adolescent âgés de 1 mois à 17 ans:
Prévention: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente pendant ou après l'induction de l'anesthésie.
Traitement: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente.
Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration d'Ondansetron Labatec ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).
La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.
Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.
Mode d'emploi des comprimés orodispersibles Ondansetron ODT Labatec
Dans le cas des comprimés orodispersibles, il s'agit d'une forme galénique qui se dissout rapidement au contact de la salive. Le comprimé orodispersible est posé sur la langue où il se désintègre en quelques secondes pour être avalé par la suite avec la salive.
Les comprimés orodispersibles Ondansetron ODT Labatec ne doivent pas être retirés du blister par pression sur la feuille de celui-ci. Avant la prise d'un comprimé orodispersible, la feuille d'un blister sera ôtée et le comprimé orodispersible en sera retiré avec précaution.
Populations spéciales de patients
Patients âgés
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
Forme orale
Un ajustement de la dose orale ou de la fréquence d'administration n'est pas nécessaire.
Forme intraveineuse
Chez les patients à partir d'un âge de 65 ans, toutes les doses i.v. doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline physiologique ou d'autres solutions compatibles (voir «Remarques particulières») et perfusées 15 minutes; dans le cas de perfusions répétées, celles-ci doivent être espacées d'au moins 4 heures.
Après la dose i.v. initiale de 8 mg ou de 16 mg d'ondansétron, administrée sous forme de perfusion de 15 minutes, les patients âgés de 65 à 74 ans peuvent recevoir 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes. Les perfusions doivent être espacées d'au moins 4 heures.
La dose initiale intraveineuse de 8 mg, administrée en perfusion de 15 minutes, ne doit pas être dépassée chez les patients de 75 ans ou plus âgés. Après la dose initiale de 8 mg, on pourra administrer 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes en respectant un intervalle d'au moins 4 heures (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients âgés»).
Après les doses initiales parentérales, le traitement peut être poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 à 5 jours au maximum.
Aucun effet toxique sérieux n'a été rapporté à ce jour, mais les données cliniques disponibles sont limitées. Vu que la fonction hépatique faiblit avec l'âge, le métabolisme et la clairance de l'ondansétron peuvent être réduits, avec la conséquence d'une exposition accrue à l'ondansétron, surtout après une administration répétée. C'est pourquoi, la dose intraveineuse de 8 mg par administration ne doit pas être dépassée chez les patients âgés (≥75 ans).
Nausées et vomissements postopératoires chez les patients âgés
Les données disponibles sur Ondansetron Labatec dans le traitement des vomissements et nausées postopératoires chez les patients âgés sont limitées.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose i.v. de 8 mg d'ondansétron à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la clairance plasmatique était sensiblement diminuée et la demi-vie sérique augmentée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, une dose quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.
Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine
La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Une réduction de la dose usuelle n'est donc pas nécessaire chez ces patients.
Contre-indicationsEn raison de cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience rapportés lors d'une administration simultanée d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, l'administration concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.
Ondansetron Labatec ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un de ses composants.
Mises en garde et précautionsDes réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent aussi n'apparaître qu'après une administration répétée d'Ondansetron Labatec (voir «Effets indésirables»).
L'ondansétron allongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë après l'utilisation d'Ondansetron Labatec doivent être maintenus sous surveillance (des cas isolés d'iléus sont connus, notamment en relation avec une maladie intestinale sous-jacente ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche).
Les comprimés orodispersibles Ondansetron ODT Labatec contiennent de l'aspartame et doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de phénylcétonurie.
Des doses allant jusqu'à 4 mg peuvent être administrées chez l'adulte en injection intraveineuse lente. La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.
L'ondansétron induit un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»). De plus, des cas de torsades de pointes chez des patients sous ondansétron ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'ondansétron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'ondansétron chez des patients présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Une surveillance par ECG est recommandée. Ceci inclut les patients présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, ainsi que les patients traités avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT ou des troubles électrolytiques.
Des cas d'ischémie myocardique allant jusqu'à l'infarctus du myocarde ont été rapportés chez des patients traités par l'ondansétron avec ou sans facteurs de risque antérieurs ou antécédents cardiovasculaires, y compris chez des patients plus jeunes. Dans certains cas, principalement lors d'une administration intraveineuse, les symptômes sont apparus immédiatement après l'administration et ont disparu en partie lors d'un traitement immédiat. Un spasme coronaire artériel semble en être la cause la plus fréquente. En conséquence, une prudence particulière est de mise pendant et après l'administration de l'ondansétron et le patient doit immédiatement faire l'objet d'examens cardiologiques supplémentaires et, le cas échéant, recevoir un traitement en cas de troubles cardiaques (voir «Effets indésirables»).
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie préexistante doit être corrigée avant l'utilisation d'ondansétron.
La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été décrite à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»). Si une co-administration d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement nécessaire, il est recommandé de surveiller le patient en conséquence.
Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (< 4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration d'Ondansetron Labatec ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).
Comprimés pelliculés
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Contient 84,5 mg de lactose par comprimé de 4 mg; et contient 169 mg de lactose par comprimé de 8 mg. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.
Comprimés orodispersibles
Ce médicament contient jusqu'à 8,44 mg de sorbitol par comprimé de 4 mg; et contient jusqu'à 16,88 mg de sorbitol par comprimé de 8 mg.
Ce médicament contient 0,88 mg d'aspartam par comprimé de 4 mg; et contient 1,76 mg par comprimé de 8 mg. L'aspartam contient une source de phénylalanine. Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.
Il n'existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l'utilisation de l'aspartam chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 4 mg ou 8 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsIl n'existe aucune preuve pour affirmer que l'ondansétron provoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments qui lui sont fréquemment associés. Dans des études spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ondansétron et d'alcool, témazépam, furosémide, tramadol ou propofol.
Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l'ondansétron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut donc être effectué par plusieurs enzymes du métabolisme, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou une activité réduite de l'une de ces enzymes (p.ex. déficit génétique en CYP2D6) soit compensée dans des conditions normales par d'autres enzymes et n'entraîne qu'une modification faible ou non significative de la clairance totale de l'ondansétron ou de la dose requise.
La prudence est de rigueur lorsque l'ondansétron est administré en association avec des médicaments susceptibles de causer un allongement de l'intervalle QT et/ou des troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Apomorphine:
Étant donné que des cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, une administration en même temps que l'apomorphine est contre-indiquée.
Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine:
Chez des patients qui étaient sous traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron s'est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.
Médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa):
Le syndrome sérotoninergique (y compris troubles cognitifs et modifications du comportement, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) a été décrit à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa) (voir «Mises en garde et précautions»).
Tramadol:
Les données d'études de petite taille indiquent que l'ondansétron pourrait réduire l'effet analgésique du tramadol en raison d'une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT3.
Grossesse, allaitementGrossesse
Au cours d'études épidémiologiques humaines, une augmentation de fentes labiopalatines a été observée chez les nouveau-nés de femmes auxquelles l'ondansétron avait été administré au cours du premier trimestre de la grossesse. En ce qui concerne des malformations cardiaques, les études épidémiologiques ont montré des résultats contradictoires (voir ci-après «Données humaines»).
Des études sur la reproduction menées avec le rat et le lapin ne montrent pas d'indications d'effets nocifs pour la santé directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
L'utilisation de l'ondansétron pendant la grossesse n'est pas recommandée.
Données humaines
Dans le cadre de trois études épidémiologiques réalisées aux États-Unis, le risque de malformations congénitales spécifiques incluant les fentes labiopalatines et les malformations cardiaques a été examiné chez des enfants dont les mères avaient été traitées par l'ondansétron au cours du premier trimestre de la grossesse.
Une étude de cohorte incluant 88 467 femmes enceintes ayant été traitées par l'ondansétron a révélé un risque accru de fentes labiopalatines (3 cas supplémentaires par 10 000 femmes traitées, risque relatif (RR) ajusté 1,24 (IC à 95% 1,03–1,48)) sans augmentation évidente du risque de malformations cardiaques. Dans une analyse de sous-groupe publiée séparément avec 23 877 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron par voie intraveineuse n'a été associée ni à un risque accru de fentes labiopalatines ni à un risque accru de malformations cardiaques.
Dans une étude cas-témoins utilisant des registres de population sur les malformations congénitales comptant 23 200 cas issus de deux enregistrements, un risque accru de fente palatine a été constaté dans un enregistrement et aucun risque n'a été constaté dans l'autre enregistrement. Un risque accru de malformations cardiaques n'a pas été établi dans cette étude.
Dans la deuxième étude de cohorte incluant 3 733 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron a été associée à un risque accru de communication interventriculaire (RR ajusté 1,7 (IC à 95% 1,0–2,9)). Cependant, aucune augmentation statistiquement significative du risque de malformations cardiaques n'a été établie.
Allaitement
On ne sait pas si Ondansetron Labatec passe dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant l'incidence de l'ondansétron sur l'enfant allaité ou l'incidence de l'ondansétron sur la production de lait. Cependant, dans les études chez l'animal, l'ondansétron a été détecté dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc pas être traitées par Ondansetron Labatec ou doivent procéder au sevrage.
Contraception
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant de commencer le traitement avec Ondansetron Labatec.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait qu'Ondansetron Labatec peut nuire au fœtus en cours de développement. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Ondansetron Labatec et jusqu'à deux jours après la fin du traitement.
Fertilité
Ondansetron Labatec n'a aucune incidence sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDans des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'a pas montré d'effet néfaste sur les capacités motrices et n'a pas provoqué de sédation.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont rangés par classe de système d'organe de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1 000), «très rares» (<1/10 000).
Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d'études cliniques; les fréquences de fond obtenues à partir des groupes placebo ont été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont en général été déterminés sur la base des événements rapportés spontanément pendant la phase de pharmacovigilance après la mise sur le marché.
Affections du système immunitaire
Rares: Réactions allergiques de type 1, y compris urticaire, angiœdème, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées.
Occasionnels: Troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales telles que crises oculogyres/dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).
Rares: Sensation vertigineuse principalement lors d'injection intraveineuse rapide.
Affections oculaires
Rares: Troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d'injection intraveineuse.
Très rares: Amaurose transitoire, surtout lors d'injection intraveineuse.
La plupart des cas d'amaurose rapportés se sont résolus en l'espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques, dont le cisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à une origine corticale.
Affections cardiaques
Occasionnels: Arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage du segment ST, bradycardie.
Rares: Allongement de l'intervalle QT (y compris torsades de pointes).
Affections vasculaires
Fréquents: Sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.
Occasionnels: Hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Hoquet.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: Constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Élévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus sous chimiothérapie par le cisplatine).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: Nécrolyse épidermique toxique (NET).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Réactions d'hypersensibilité à la suite d'une application i.v. au site d'injection (telles que rougeurs, prurit, urticaire), plus rarement avec extension le long des veines, voire même sous forme de réaction généralisée. Des cas de phlébites et de thrombophlébites ont également été signalés.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été dérivés de l'expérience avec ondansétron après sa mise sur le marché, sur la base de rapports spontanés et de cas décrits dans la littérature. Ces effets indésirables étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable, laquelle entre ainsi dans la catégorie «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections cardiaques:
Fréquence inconnue: ischémie myocardique allant jusqu'à l'infarctus du myocarde aigu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSymptômes
L'expérience acquise avec le surdosage en ondansétron est limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).
L'ondansétron provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance par ECG est recommandée.
Chez les enfants, après un surdosage par voie orale, il a été fait état de symptômes comparables à un syndrome sérotoninergique.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Lors de présomption de surdosage, une thérapeutique symptomatique appropriée est indiquée.
L'emploi de l'ipécacuanha dans le traitement d'un surdosage en ondansétron est déconseillé, car il est probable que les patients ne répondent pas suffisamment à l'ipécacuanha en raison de l'action antiémétique de l'ondansétron.
Propriétés/EffetsCode ATC
A04AA01
Mécanisme d'action
L'ondansétron est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3. Le mécanisme exact de son action antinauséeuse et antivomitive n'est pas connu.
Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l'intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HT3 des afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l'area postrema (dans le plancher du 4e ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT3, l'ondansétron bloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l'effet émétogène de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le mécanisme d'action précis en cas de nausées et vomissements postopératoires est inconnu.
Allongement du QT
Les effets de l'ondansétron sur l'intervalle QTc ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée randomisée, effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo et versus substance active (moxifloxacine) auprès de 58 sujets sains adultes des deux sexes. L'ondansétron a été administré aux doses de 8 mg et de 32 mg sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes. Avec la plus élevée des doses examinées (32 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 19,6 (21,5) ms. Avec la plus faible des doses examinées (8 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 5,8 (7,8) ms. Aucune valeur de QTcF supérieure à 480 ms et aucun allongement du QTcF de plus de 60 ms n'ont été mesurés dans cette étude.
Pharmacodynamique
L'ondansétron ne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.
Efficacité clinique
Voir «Pharmacocinétique».
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité absolue par voie orale est de 60%. La concentration plasmatique maximale après une administration orale de 8 mg est atteinte en 1,5 h environ et après une injection intraveineuse de 0,15 mg/kg sur 15 minutes en 20 minutes environ.
La concentration maximale de principe actif est très variable; il n'y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique de principe actif et l'effet antiémétique de la substance.
Après une perfusion de 4 mg d'ondansétron sur 5 minutes, la Cmax est de 65 ng/ml.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 70–76%.
Métabolisme
Chez l'homme, l'ondansétron subit un métabolisme étendu, environ 5% d'une dose radiomarquée peuvent être mis en évidence dans les urines sous forme inchangée. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyau indolique, suivie d'une conjugaison avec glucuronide ou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu'à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l'activité biologique de l'ondansétron.
Dans le cadre d'études in vitro, il a été démontré que l'ondansétron représente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P450, entre autres CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4, chez l'homme. Pour la transformation totale de l'ondansétron, le CYP3A4 s'est avéré le plus significatif. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou l'absence d'une enzyme (par exemple, déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d'autres enzymes et que le taux total de l'élimination d'ondansétron n'en soit guère influencé.
L'élimination de l'ondansétron peut être altérée par des substances induisant le cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques sous traitement chronique par la carbamazépine ou la phénytoïne, des valeurs ASC, Cmax et T½ plus faibles ont été observées pour l'ondansétron. Cela a conduit à une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Élimination
Après administration intraveineuse de 10 mg sur 10 minutes, l'ondansétron est presque entièrement métabolisé (73–93%) et éliminé aussi bien dans les urines (51–63%) que les fèces (21–31%). L'excrétion rénale s'effectue rapidement: 44–53% de la dose administrée sont éliminés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux de l'élimination rénale sont des conjugués de l'acide glucuronique (45%) et de l'acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d'environ 3 heures pour les formes orales et parentérales.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)
Dans une étude clinique, 51 patients pédiatriques âgés de 1 à 24 mois ont reçu avant une opération soit 0,1, soit 0,2 mg/kg d'ondansétron i.v.. Chez les patients âgés de 1 à 4 mois, la clairance ramenée au poids corporel était réduite d'environ 30% par rapport à la clairance chez les patients âgés de 5 à 24 mois, mais était comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. Le temps de demi-vie chez le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 h par rapport à 2,9 h chez les patients âgés de 5 à 24 mois resp. 3 à 12 ans. Une adaptation posologique chez les patients âgés de 1 à 4 mois n'est pas nécessaire étant donné que seulement une dose unique i.v. d'ondansétron est recommandée pour le traitement postopératoire des nausées et vomissements. Les différences observées pour les paramètres pharmacocinétiques s'expliquent en partie par un volume de distribution plus grand dans le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois.
Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution étaient nettement diminués après l'administration d'une dose i.v. unique d'ondansétron de 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans) par rapport aux valeurs observées chez des patients adultes. Les deux paramètres augmentaient en fonction du poids corporel et s'approchèrent à l'âge de 12 ans des valeurs observées chez les jeunes adultes. Après ajustement de la clairance et du volume de distribution au poids corporel, les valeurs pour ces paramètres étaient semblables entre les différents groupes d'âge. Ces variations peuvent être compensées et l'exposition systémique peut être normalisée chez les patients pédiatriques par un dosage ramené au poids corporel (0,1 mg/kg jusqu'à maximum 4 mg).
Une étude pharmacocinétique a été effectuée dans une population de 74 patients âgés de 6 à 48 mois, qui ont reçu chaque fois trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron toutes les 4 heures pour le traitement de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ainsi que dans une population de 41 patients en chirurgie âgés de 1 à 24 mois suite à l'administration d'une dose unique i.v. de 0,1 mg/kg ou bien 0,2 mg/kg d'ondansétron. L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de la population de patients âgés de 1 à 48 mois suite à l'administration de trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron à intervalles de 4 heures a montré que l'exposition systémique (ASC) est comparable à celle observée chez les patients en chirurgie âgés de 5 à 24 mois, ainsi qu'à celle obtenue lors de précédentes études pédiatriques réalisées à des doses similaires chez des patients en oncologie (âgés de 4 à 18 ans) et des patients en chirurgie (âgés de 3 à 12 ans).
Patients âgés
Dans les premières études de phase I auprès de volontaires sains âgés, on a constaté une légère réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l'ondansétron en fonction de l'âge. La grande variabilité interindividuelle observée chez les participants a toutefois conduit à un chevauchement important des données pharmacocinétiques des patients plus jeunes (<65 ans) et des patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu de l'ondansétron pour le traitement de NVIC, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de l'ondansétron n'a été constatée globalement entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.
Des mesures plus récentes des concentrations plasmatiques d'ondansétron ainsi que des modèles étudiant le rapport exposition-effets chez les patients âgés de ≥75 ans en comparaison avec les adultes plus jeunes ont conduit à la prédiction d'un impact plus important sur l'intervalle QTc. Des recommandations posologiques parentérales spécifiques s'appliquent chez les patients âgés de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi – Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie – Patients âgés»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est prolongée et ceci selon le degré de gravité des lésions (15–32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s'approche de 100% du fait d'un métabolisme ralenti.
Grossesse
Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n'est disponible.
Données précliniquesToxicité aiguë et chronique
Les études de toxicité aiguë chez le rat et la souris ont révélé à des posologies très élevées des troubles au niveau du système nerveux central survenus sous forme de modifications du comportement.
Après administration perorale répétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu'à de fortes doses. Chez le rat, des élévations passagères des ALT ont été observées; cependant, aucun signe d'hépatotoxicité n'a été décelé.
Comme à la suite d'une administration orale, des modifications passagères du comportement ont également été observées suite à une administration intraveineuse. Ce n'est qu'à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l'homme (rat: 12 mg d'ondansétron/kg de p.c.; chien: 6,75 mg d'ondansétron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.
Chez le rat, une élévation faible et passagère des ALT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées au site d'injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une forte concentration d'ondansétron de 6,75 mg/ml.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction par voie orale et intraveineuse ont été effectuées chez le rat et le lapin. Ces recherches n'ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l'ondansétron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin.
Dans des études sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin, les animaux gestants ont reçu pendant l'organogénèse une dose orale d'ondansétron allant respectivement jusqu'à 15 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez les mères, il n'y a pas eu chez le lapin d'incidence significative de l'ondansétron sur les mères ou sur le développement de leur progéniture: à des doses de 15 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le lapin, la dose maternelle était environ 6 et 24 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain sur la base de la surface corporelle. Dans une étude sur la toxicité concernant le développement prénatal et postnatal, les rates gestantes ont reçu à partir du jour 17 et jusqu'au jour 21 de la gestation de l'ondansétron par voie orale à des dosages allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez la mère, aucune incidence sur les rates gestantes et le développement prénatal et postnatal de leur progéniture, y compris de la performance reproductive de la génération F1 accouplée, n'a été constatée. À des dosages de 15 mg/kg/jour chez le rat, la dose maternelle était 6 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain sur la base de la surface corporelle.
Des effets indésirables sur la fertilité et le développement postnatal n'ont pas été constatés chez le rat. L'ondansétron et ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Les études portant sur la mutagénicité et la carcinogénicité n'ont pas montré de résultats pertinents pour l'emploi clinique.
Pharmacologie de sécurité
Une étude in vitro sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines a montré que l'ondansétron possède le potentiel pour influencer la réversibilité de l'excitation cardiaque par le blocage des canaux potassiques hERG.
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT («Thorough QT study») auprès de volontaires, un allongement dose-dépendant du QT a été observé (voir «Propriétés/Effets, Allongement du QT»).
Remarques particulièresRemarque générale
Les ampoules d'Ondansetron Labatec ne doivent pas être autoclavées.
Compatibilité avec les solutés pour perfusion
Ondansetron Labatec Concentré pour perfusion/Solution injectable est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes: NaCl 0,9%; glucose 5%; mannitol 10%; solution Ringer; solution KCl 0,3% + NaCl 0,9%; solution KCl 0,3% + glucose 5%.
Il est recommandé de préparer les mélanges juste avant l'emploi. Toutefois, à température ambiante (<25 °C) sous lumière fluorescente ou au réfrigérateur (2–8 °C), la stabilité «in use» chimique et physique est documentée pour une durée de 24 heures. Du point de vue microbiologique, la préparation extemporanée doit être utilisée immédiatement après la dilution. Le reste inutilisé de solution est à jeter.
Incompatibilités
Ondansetron Labatec Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doit pas être mélangé avec des solutions dont la compatibilité physique et chimique n'a pas été prouvée. Cela vaut notamment pour les solutions basiques car il y a un risque de précipitation.
N.B.: Les mélanges destinés à être conservés plus longtemps doivent être préparés dans des conditions aseptiques.
Compatibilité avec d'autres médicaments
Ondansetron Labatec Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doit pas être mélangé dans le même flacon de perfusion à d'autres médicaments.
Toutefois, les substances répertoriées ci-dessous peuvent être administrées simultanément à l'aide d'une pièce en Y pour perfusion. Ceci est valable pour des solutions de perfusion avec une concentration en ondansétron comprise entre 16 µg/ml et 160 µg/ml (c'est-à-dire 8 mg dans 500 ml resp. 8 mg dans 50 ml):
Cisplatine: concentrations jusqu'à 0,48 mg/ml (240 mg dans 500 ml) avec une durée de perfusion de 1 à 8 heures.
Carboplatine: concentrations de 0,18 à 9,9 mg/ml (90 mg dans 500 ml jusqu'à 990 mg dans 100 ml) avec une durée de perfusion de 10 minutes jusqu'à 1 heure.
Étoposide: concentrations de 0,14 à 0,25 mg/ml (72 mg dans 500 ml jusqu'à 250 mg dans 1 l) avec une durée de perfusion de 30 minutes jusqu'à 1 heure.
Cyclophosphamide: solutions aqueuses de 100 mg à 1 g (100 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.
Doxorubicine: solutions aqueuses de 10 à 100 mg (10 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.
Ceftazidime: solutions aqueuses de 250 mg à 2 g (250 mg/2,5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.
Dexaméthasone: 20 mg de phosphate sodique de dexaméthasone peuvent être perfusés sur une durée de 2 à 5 minutes par une pièce en Y pour perfusion, par laquelle 8 ou 32 mg d'ondansétron dilués dans 50–100 ml d'un soluté pour perfusion compatible (voir plus haut) sont également administrés sur une durée de 15 minutes.
Incompatibilités avec d'autres médicaments
5-fluorouracil: l'ondansétron ne doit pas être mélangé avec le 5-fluorouracil.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Ondansetron Labatec Concentré pour perfusion/Solution injectable ne contient pas de conservateurs et est donc destiné à un usage unique. La solution doit être injectée ou diluée immédiatement après ouverture. La solution inutilisée doit être jetée.
Les mélanges d'Ondansetron Labatec, Concentré pour perfusion/Solution injectable avec les solutions recommandées pour perfusion ont une durée de conservation limitée (voir «Remarques particulières, compatibilité avec les solutés pour perfusion»).
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés filmés: conserver à température ambiante (15-30 °C) à l'abri de la lumière dans l'emballage original et hors de porteé des enfants.
Comprimés orodispersibles: conserver dans l'emballage original en dessous de 30 °C et hors de portée des enfants.
Ampoules: conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation59435, 65145, 63263 (Swissmedic).
PrésentationOndansetron Labatec cpr pell 4 mg: 10. (B)
Ondansetron Labatec cpr pell 8 mg: 6. (B)
Ondansetron Labatec cpr pell 8 mg: 10. (B)
Ondansetron ODT Labatec cpr orodispersibles 4 mg: 6. (B)
Ondansetron ODT Labatec cpr orodispersibles 4 mg: 10. (B)
Ondansetron ODT Labatec cpr orodispersibles 8 mg: 6. (B)
Ondansetron ODT Labatec cpr orodispersibles 8 mg: 10. (B)
Ondansetron Labatec i.v. conc perf/sol inj 4 mg - 2 ml: ampoules 5. (B)
Ondansetron Labatec i.v. conc perf/sol inj 8 mg - 4 ml: ampoules 5. (B)
Titulaire de l’autorisationLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).
Mise à jour de l’informationMai 2023
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