Propriétés/Effets

Code ATC
H01CB05
Mécanisme d’action
Le pasiréotide (hexapeptide cyclique) est un analogue de la somatostatine qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs humains de la somatostatine des sous-types: SSTR 1, 2, 3 et 5.
Pharmacodynamique
Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans des tumeurs de l’hypophyse et les autres tumeurs neuroendocrines, dans lesquels des hormones, telles que ACTH ou l’hormone de croissance, sont sécrétées en excédent.
Acromégalie: En raison de son profil de liaison étendu concernant les récepteurs de la somatostatine, le pasiréotide possède le potentiel de stimuler aussi bien les sous-types de récepteurs sstr2 que sstr5 qui sont importants pour l’inhibition de la sécrétion de GH et d’IGF-1. Par conséquent, il est potentiellement plus efficace dans le traitement des patients acromégales en comparaison avec d’autres analogues de la somatostatine.
Maladie de Cushing: le pasiréotide lie et active les récepteurs hsst des cellules corticotropes en adénomes producteurs d’ACTH, ce qui inhibe la sécrétion de l’ACTH. Le pasiréotide montre sur ce point une forte affinité avec quatre des cinq hsst, notamment hsst5.
Pharmacodynamique de sécurité
Métabolisme du glucose
La survenue d’une hyperglycémie après administration s.c. de pasiréotide était corrélée à une diminution significative tant de la sécrétion d’insuline que des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le pasiréotide n’avait aucune influence sur la sensibilité à l’insuline. Chez les sujets sains, un traitement à base d’incrétines (agonistes du GLP-1 et inhibiteurs de la DDP-4) a montré le plus d’efficacité dans le traitement de l’hyperglycémie associée au pasiréotide.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de Signifor administré par voie s.c. sur l’intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l’intervalle QT a été observé. Dans l’une des études réalisées avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l’allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90% : 15,53; 19,38). Dans l’autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l’allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90% : 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90% : 14,30 ; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 40 mg chez les patients atteints de la maladie de Cushing et présentant une fonction hépatique normale et de 20 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité modérée étaient de 14 ng/ml et 11,7 ng/ml. Ces deux valeurs sont inférieures aux concentrations maximales observées dans les deux études précitées.
Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 60 mg chez les patients acromégales avec fonction hépatique normale et de 40 mg chez les patients acromégales avec une insuffisance hépatique modérée de 25,8 ng/ml et 28,8 ng/ml sont similaires aux concentrations maximales observées sous Signifor s.c. 600 microgrammes deux fois par jour (24,3 ng/ml) et se situent en-dessous de la concentration maximale observée de 1 950 microgrammes deux fois par jour (80,6 ng/ml).
L’allongement de l’intervalle QT pendant l’administration de pasiréotide n’est pas déterminé par un effet du canal potassique hERG. La restitution cardiaque, c.-à-d. la capacité du cœur à se reposer après chaque battement précédent, a été examinée au cours d’un ECG continu de 24 heures, pour déterminer l’action du pasiréotide sur la susceptibilité aux arythmies. Le pasiréotide a amélioré de manière significative tous les paramètres de restitution en présence d’un allongement QT. Cela indique que l’allongement QT généré par le pasiréotide n’est potentiellement pas associé à une augmentation du risque pro-arythmique. Une autre analyse quantitative de la morphologie de l’onde T n’a montré aucune modification qui pourrait indiquer une atteinte à l’hétérogénéité spatiale de la repolarisation du cœur pendant le traitement par pasiréotide.
Efficacité clinique
Acromégalie
L’efficacité et la sécurité de Signifor LAR chez des patients atteints d’acromégalie active ont été évaluées dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Le principal critère d’efficacité était défini comme la comparaison du pourcentage de patients qui avaient atteint un contrôle biochimique (défini comme taux GH moyen < 2,5 microgrammes/l et normalisation du taux IGF-1 ajusté au sexe et à l’âge).
Une étude a inclus 358 patients pour lesquels une adénectomie avait échoué ou une opération n’était pas indiquée (contre-indications, non approbation de l’opération). Le principal critère d’efficacité a été analysé au bout de 12 mois. Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique était de 31,3% et 19,2% pour le pasiréotide LAR et l’octréotide LAR (p = 0,007). Un contrôle biochimique a été rapidement atteint dans les deux bras de l’étude (c.-à-d. au mois 3).
Le pourcentage de patients présentant une diminution du volume de la tumeur de plus de 20 % au mois 12 était de 80,8% pour le pasiréotide en intramusculaire et de 77,4% pour l’octréotide LAR. La détermination de la qualité de vie au mois 12 a montré, en comparaison avec la valeur initiale, des améliorations statistiquement significatives du score de qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score AcroQol aussi bien sous Signifor LAR que sous octréotide.
Pendant la phase d’extension, 74 patients ont continué d’être traités par pasiréotide intramusculaire et 46 patients par Octréotide LAR. Au mois 25, 48,6% des patients (36/74) du groupe pasiréotide intramusculaire et 45,7% (21/46) du groupe Octréotide LAR ont atteint un contrôle biochimique. Le pourcentage de patients qui avaient atteint au même moment un taux GH moyen inférieur à 2,5 microgrammes/l et une normalisation du taux de l’IGF-1 était comparable dans les deux bras de traitement. Pendant la phase d’extension, le volume de la tumeur avait continuellement réduit et l’amélioration des symptômes de l’acromégalie restait comparable entre les deux bras de traitement. Les scores AcroQol étaient plus élevés dans le bras pasiréotide intramusculaire que dans le bras Octréotide LAR pendant toute la durée de la phase d’extension.
Dans une étude réalisée auprès de patients acromégales préalablement traités, insuffisamment contrôlés (définis comme patients ayant une concentration GH moyenne sur un profil 5 points sur une durée de 2 heures >2,5 microgrammes/l et un taux de l’IGF-1 ajusté au sexe et à l’âge 1,3 fois supérieur à la LSN), [les patients ont dû être traités pendant au moins 6 mois avant la randomisation avec la dose maximale indiquée de Sandostatine LAR (30 mg) ou de Lanréotide ATG (120 mg)], soit pasiréotide 40 mg (n=65) ou 60 mg (n=65) soit le médicament précédent (n=68) a été administré. Deux tiers des patients avaient déjà subi une opération. La valeur initiale moyenne du GH était de 17,6 microgrammes/l, 12,1 microgrammes/l et 9,5 microgrammes/l dans le groupe recevant 40 mg, celui recevant 60 mg et le groupe de contrôle actif. Les valeurs IGF-1 moyennes se situaient au début de l’étude à 2,6, 2,8 et 2,9 x LSN.
Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique à la semaine 24 se montait à 15,4% (p = 0,006) ou 20,0% (p <0,0001) pour pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg en comparaison avec 0% dans le bras de contrôle (Octréotide LAR, Lanréotide ATG).
Le pourcentage de patients qui ont montré une réduction ou une absence de modification du volume de la tumeur hypophysaire à la semaine 24, était de 81,0% et 70,3% sous pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg et 50,0% dans le groupe de contrôle. Par ailleurs, un plus grand pourcentage de patients a obtenu sous pasiréotide intramusculaire (18,5% et 10,8% pour 40 mg et 60 mg) une réduction du volume de la tumeur d’au moins 25% en comparaison avec le comparateur actif (1,5%). À la semaine 24, des améliorations du score de la qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score global AcroQol ont été identifiées aussi bien dans le groupe pasiréotide intramusculaire à 40 mg que dans celui à 60 mg. Dans le groupe de traitement par pasiréotide 40 mg intramusculaire, par rapport aux valeurs initiales, ces modifications ont été statistiquement significatives dans le sous-score AcroQol de la qualité de vie physique. Dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives aussi bien dans les sous-scores pour la qualité de vie physique et psychologique que pour le score global. Dans le groupe Octréotide LAR et le groupe Lanréotide ATG, aucune modification statistiquement significative n’a été constatée par rapport aux valeurs initiales. L’amélioration moyenne par rapport à la valeur initiale était plus grande pour tous les scores dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg en intramusculaire. Toutefois, les différences entre les modifications à la semaine 24 en comparaison avec la valeur initiale n’étaient pas statistiquement significatives entre les groupes de traitement
Maladie de Cushing
L'efficacité et l'innocuité de Signifor LAR ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et randomisée 1:1 chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing persistante ou récidivante après une résection d'adénome et chez des patients pour lesquels une chirurgie de l'hypophyse n'était pas envisageable. Les patients inclus présentaient un cortisol urinaire libre moyen de 24 heures (CLUm) entre ≥ 1,5 et ≤ 5x LSN. Les patients ont été traités pendant 12 mois et ont initialement reçu 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR i.m. tous les 28 jours.
Après quatre mois de traitement, les patients ayant un CLU moyen ≤ 1,5x LSN ont continué à recevoir la dose à laquelle ils avaient été randomisés. Pour les patients ayant un CLU moyen > 1,5x LSN après quatre mois de traitement, la dose a été augmentée respectivement de 10 mg à 30 mg ou de 30 mg à 40 mg. Si le CLU était toujours > 1x LSN, une nouvelle augmentation de dose pouvait se produire après 7 et 9 mois, la dose maximale étant fixée à 40 mg. En cas d'intolérance, la dose pouvait être ajustée à tout moment vers le bas, la dose minimale possible étant de 5 mg.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients pour lesquels les valeurs moyennes de CLU s'étaient normalisées après 7 mois de traitement (c.-à-d. CLU ≤ ULN; = «répondant»), indépendamment d'une augmentation possible de la dose au mois 4. Les patients sortis avant le mois 4 ont été classés comme non-répondants.
Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n’ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95% devait être > 15 %. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9% (IC à 95%: 30,5-53,9%), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8% (IC à 95%: 29,7-52,7%). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2x LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52% (IC à 95%: 31-72%). Chez les patients présentant un CLU > 2x LSN par contre, le taux de réponse était de 37 % dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95%: 23-52%) et de 35% dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95%: 22-50 %).
La dose a été augmentée au mois 4 pour 31 des 74 patients du groupe recevant 10 mg et pour 28 des 76 patients du groupe recevant 30 mg. Dans le principal critère d'évaluation secondaire (c.-à-d. la proportion de répondants sans augmentation de dose antérieure), 28,4% (IC à 95%: 18,5-40,1%) des patients ont répondu après 7 mois dans le groupe recevant 10 mg, et 31,6% (IC à 95%: 21,4-43,3%) dans le groupe recevant 30 mg.
Après 7 mois, une réduction cliniquement pertinente de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée et une réduction du poids corporel ont été observées dans les deux groupes. Les changements dans les deux paramètres avaient tendance à être plus marqués chez les patients classés dans la catégorie des répondants CLUm. La même tendance a été observée après 12 mois.
Après 7 mois, la majorité des patients montrait une amélioration ou une stabilisation des symptômes cliniques par rapport aux résultats initiaux. La rougeur du visage s'est améliorée chez 43,5% des patients, et un bon tiers des patients ont montré une amélioration des coussinets adipeux supraclaviculaires et dorsaux. Il y a également eu une amélioration de la qualité de vie, quoique non significative sur le plan statistique.