Données précliniques

Les études de sécurité non cliniques qui ont été menées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. Par ailleurs, des études sur la tolérance et la toxicité en cas d’administration répétée de Pasiréotide LAR en injection intramusculaire ont également été réalisées. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les effets constatés dans les études précliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l’exposition maximale après des doses thérapeutiques humaines.
Pharmacologie de sécurité
Dans les études de pharmacologie de sécurité (avec le pasiréotide en injection s.c.), le pasiréotide n’a pas entraîné d’effets indésirables sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires. Une diminution de l’activité générale et de l’activité comportementale a été observée chez la souris à une dose de 12 mg/kg, ce qui correspond à 27 fois la dose journalière maximale recommandée pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle.
Mutagénicité
Le pasiréotide s’est avéré non génotoxique dans deux tests de génotoxicité in vitro (test d’Ames et test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains). Le pasiréotide n’a pas eu d’effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo chez le rat, à des doses atteignant jusqu’à 50 mg/kg. Ceci correspond à une dose presque 224 fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée de pasiréotide par rapport à la masse corporelle.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris transgénique n’ont pas montré de potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide en injection sous-cutanée s’est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour [rat] et 5 mg/kg/jour [lapin]) qui ont conduit à une exposition (AUC0- 24 h) correspondant à 106 fois voire 30 fois la DMRH de Pasiréotide LAR. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de déformations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin, une fréquence accrue d’avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. La réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (exposition 4.8 fois supérieure à la DMRH pour Pasiréotide LAR). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n’a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu’à une dose de 10 mg/kg/jour (45 fois la DMRH pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle).
Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard dans la croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (9 fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée de Signifor LAR par rapport à la masse corporelle). Après le sevrage, la prise de poids chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible.
Des doses de pasiréotide allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (45 fois la dose journalière recommandée de Signifor LAR, par rapport à la masse corporelle) n’ont pas eu d’influence sur la fertilité des rats mâles. Comme attendu en raison de la pharmacologie du pasiréotide, la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0,1 mg/kg/jour (0,5 fois la dose journalière maximale recommandée de Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle) a diminué, comme l’a montré le nombre réduit de corps jaunes et de sites d’implantation. Des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour.