Mises en garde et précautionsL'initiation et la surveillance du traitement par Signifor ne doivent être effectuées que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de ces pathologies.
Pour le traitement de la maladie de Cushing, le pasiréotide est disponible en Signifor® pour l'injection sous-cutanée deux fois par jour (en doses individuelles de 300-900 µg) et en Signifor LAR pour l'injection intramusculaire une fois par mois (en doses de 10-40 mg). Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'une forme galénique à l'autre. Si le traitement est passé de pasiréotide s.c. à pasiréotide i.m. (ou inversement), le patient doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif au cours des 2-3 premiers mois portant sur sa réponse au traitement et une éventuelle détérioration du métabolisme du glucose.
Hypocortisolisme
Le traitement par Signifor LAR entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). Cette suppression rapide de l’ACTH peut entraîner un hypocortisolisme passager dont les symptômes sont la faiblesse, la fatigue, l’anorexie, des nausées, des vomissements, l’hypotension, l’hyponatrémie, l’hypoglycémie, ou encore une insuffisance surrénalienne aigüe. Des cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients atteints de la maladie de Cushing, notamment pendant les deux premiers mois du traitement. Il est donc recommandé de surveiller les patients régulièrement et de les informer des symptômes éventuels. En cas d'hypocortisolisme, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose, d’interrompre le traitement par Signifor LAR et/ou d’administrer temporairement un traitement de substitution par glucocorticoïdes.
Métabolisme du glucose
Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation de la glycémie à jeun, des hyperglycémies et une hausse de l’HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques, aussi bien dans des cas de maladie de Cushing que de l’acromégalie, ce qui a entraîné l’arrêt de l’étude chez jusqu’à 5% des patients. La survenue d’une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d’insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d’un état prédiabétique ou d’un diabète sucré manifeste. Une augmentation de la glycémie à jeun et du HbA1c a été observée, notamment durant les premiers mois du traitement, après quoi l’augmentation a cessé.
Le statut glycémique (glycémie à jeun et HbA1c) doit être évalué avant l’instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L’auto-mesure de la glycémie et et/ou le dosage de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les 2-3 premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié et toutes les semaines pendant les quatre à six premières semaines suivant une augmentation de dose.
La glycémie à jeun et le HbA1c reculent en général après l’arrêt du pasiréotide, mais peuvent rester élevés par rapport aux valeurs initiales. Le taux de glycémie à jeun doit être surveillé jusqu’à trois semaines et l’HbA1c jusqu’à trois mois après la fin du traitement.
En cas de survenue d’une hyperglycémie, il est indiqué d’instaurer ou d’ajuster rapidement un traitement de l’hyperglycémie en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l’insuline et/ou de l’insuline. Si l’hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de pasiréotide doit être réduite ou le traitement suspendu.
Après la mise sur le marché, des cas d’acidocétose ont été rapportés pendant le traitement avec le pasiréotide, que les patients aient ou non présenté un diabète avant le début du traitement. Il existait dans certains cas des facteurs de prédisposition tels que des maladies aiguës, des infections, des maladies du pancréas (par ex. tumeurs malignes du pancréas ou opérations du pancréas) ou abus d’alcool. Tous les patients présentant des symptômes qui suggèrent une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour rechercher une acidocétose. Ces symptômes sont souvent aspécifiques et comprennent, par exemple, une soif excessive, une perte d’appétit, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une dyspnée, une fatigue inhabituelle ou un épuisement et un état confusionnel. Le patient doit être informé du risque (et en particulier de l’augmentation du risque liée, par exemple, à une consommation excessive d’alcool ou à un jeûne prolongé) et des symptômes possibles de l’acidocétose. Il doit également être informé que, si de tels symptômes surviennent, il est nécessaire de consulter sans tarder un médecin.
Chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d’HbA1c >8% sous traitement antidiabétique), la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement par Signifor LAR.
Dans les deux études pivot sur l’acromégalie, la fréquence et la gravité des effets indésirables liés à l’hyperglycémie étaient supérieures sous pasiréotide administré par voie intramusculaire que sous le comparateur actif. Les patients acromégales ayant développé une hyperglycémie ont en général semblé répondre aux traitements antidiabétiques.
Paramètres hépatiques
De légères élévations temporaires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation concomitante de l’ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN (limite supérieure de la normale) et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans quelques cas.
Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement par Signifor LAR, durant les 2 à 3 premières semaines de traitement, puis tous les mois pendant 3 mois. Ensuite, la fonction hépatique doit être vérifiée chaque fois que cela semble cliniquement indiqué.
Les patients présentant une augmentation des transaminases doivent faire l’objet d’un deuxième contrôle de la fonction hépatique pour confirmer cette augmentation. La fonction hépatique de ces mêmes patients – le cas échéant, même après l’arrêt du traitement par Signifor LAR, doit être régulièrement contrôlée jusqu’au rétablissement des valeurs pré-thérapeutiques.
Le traitement par Signifor LAR doit être interrompu dans les cas suivants:
survenue d’un ictère ou d’autres signes évocateurs d’une altération cliniquement significative de la fonction hépatique
élévation durable des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’ALAT à ≥5× LSN
élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à ≥3× LSN et augmentation simultanée de la bilirubine à ≥2× LSN.
Le traitement ne doit pas être repris si un lien entre les troubles de la fonction hépatique et le traitement par Signifor LAR est soupçonné.
Événements indésirables au niveau de la vésicule biliaire
La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d’une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique courante. Des cas de cholangite, résultant, dans la plupart des cas, d’une complication d’une cholélithiase, ont été rapportés sous traitement avec Signifor LAR après la mise sur le marché.
Événements cardiovasculaires
Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie, dont antécédents de bradycardie cliniquement significative, bloc AV de type Mobitz II, insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), status post-infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, antécédents de tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l’équilibre électrolytique peut s’avérer nécessaire.
Deux études menées chez des volontaires sains ont révélé que le pasiréotide allonge l’intervalle QT à l’ECG (voir également Section «Propriétés/Effets»). La signification clinique de cet allongement n'est pas connue. Un allongement de > 500 ms du QTcF a été mesuré chez 2 patients sur 201. Ces épisodes étaient sporadiques, ne sont survenus qu'une seule fois et sont restés sans conséquence clinique. Aucun épisode de torsade de pointes n’a été observé, ni dans ces études, ni dans des études cliniques réalisées sur des patients atteints de la maladie de Cushing ou acromégaliques.
Concernant l’allongement de l’intervalle QT, les études de phase III chez des patients acromégales n’ont indiqué aucune différence cliniquement significative entre Signifor LAR et les analogues de la somatostatine utilisés comme comparateurs actifs. Tous les événements relatifs à l’allongement QT étaient spontanément réversibles, sans aucune intervention thérapeutique.
Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d’allongement de l’intervalle QT, par exemple en cas de :
syndrome du QT long congénital
cardiopathie cliniquement pertinente, telle qu’infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement pertinente
patients utilisant des antiarythmiques ou d’autres substances connues pour entraîner un allongement du QT
hypokaliémie et/ou hypomagnésémie
Il est recommandé de réaliser un ECG initial avant de débuter le traitement par Signifor LAR. 21 jours après le début du traitement, et à chaque indication clinique, la surveillance d’une éventuelle influence sur l’intervalle QT est recommandée.
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement par Signifor LAR et le taux de sodium et de magnésium doit être régulièrement surveillé au cours du traitement.
Hormones hypophysaires
Une carence en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et surtout après une radiothérapie hypophysaire. Les patients ainsi traités antérieurement et atteints de la maladie de Cushing ou acromégales peuvent donc présenter une carence en une ou plusieurs hormones hypophysaires. Les effets pharmacologiques du pasiréotide imitant l’action de la somatostatine, l’inhibition d’hormones hypophysaires autres que ACTH et GH/IGF-1 ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex. TSH/T4 libre, ACTH, GH/IGF-1) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor LAR et régulièrement au cours du traitement par Signifor LAR, tel que cliniquement indiqué.
Fertilité
Les études expérimentales sur les animaux ont révélé une incidence du pasiréotide administré par voie sous-cutanée sur la fertilité des femelles (voir «Données précliniques»). L’effet du pasiréotide sur la fertilité humaine est inconnu. Lors du traitement de femmes en âge de procréer, l’éventualité d’une diminution de la fertilité féminine doit cependant être prise en considération.
D’un autre côté, la réduction et/ou la normalisation du taux de cortisol sérique et du taux d’hormone GH («Growth hormone», hormone de croissance) et de la concentration d’IGF-1 («Insulin-like growth factor», facteur de croissance apparenté à l’insuline) obtenue par le traitement peut entraîner une amélioration de la fertilité.
Le cas échéant, il peut être demandé aux patientes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adaptées pendant le traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c’est-à-dire qu’il est pratiquement «sans sodium».
|
