Effets indésirables

Le profil de sécurité est largement similaire dans le traitement de la maladie de Cushing et de l'acromégalie et comparable à celui du pasiréotide administré par voie sous-cutanée.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 et <1/10) ; occasionnels (≥1/1 000 et <1/100), fréquence inconnue (principalement basés sur des rapports spontanés de pharmacovigilance, sans que la fréquence exacte puisse être estimée).
Acromégalie
L’évaluation de sécurité se base sur 491 patients acromégales ayant reçu le pasiréotide dans les études de phase I à III (419 patients ont reçu Signifor LAR et 72 Signifor s.c.).
La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l’étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l’intervention chirurgicale avait échoué ou n’était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient : diarrhée (33,1% vs 40,6%), cholélithiase (30,9% vs 36,7%), hyperglycémie (28,1% vs 7,2%) et diabète sucré (19,7% vs 3,9%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5% vs 0%), diarrhée (0,6% vs 2,8%) et hyperglycémie (2,2% vs 0,6%). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 3% des patients.
Dans l’étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤ 2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n’a été obtenu avec un traitement par analogues de la somatostatine de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3%, 29,0% et 6,1%), diabète sucré (19,0%, 25,8% et 4,5%) et diarrhée (11,1%, 19,4 % et 1,5%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2% des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1%, 8,1% et 0%), diabète sucré (0%, 3,2% et 0%) et douleurs abdominales (1,6%, 0%, 0%). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 5% des patients.
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Fréquent: anémie
Affections endocriniennes
Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne**, réduction du cortisol sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperglycémie (28-33%), diabète sucré (19-26%)
Fréquent: altération de la tolérance au glucose, HbA1c augmentée, appétit diminué, hausse de la glycémie
Fréquence inconnue: acidocétose
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, céphalées
Maladies cardiaques
Fréquent: bradycardie sinusale***, allongement de QT
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%)
Fréquent: flatulence, nausées, vomissements, lipase augmentée, amylase sérique augmentée
Fréquence inconnue: Stéatorrhée, selles décolorées
Affections hépatobiliaires****
Très fréquent: cholélithiase (10-31%)
Fréquent: cholécystite, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: alopécie (2-16%)
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: créatine phosphokinase sanguine augmentée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent: réactions au site d’injection (douleurs, induration, troubles, hématome, prurit, gonflement), fatigue
* Un temps de prothrombine prolongé a été rapporté chez des patients sous Signifor atteints de la maladie de Cushing; dans les études sur l’acromégalie, les investigateurs n’ont identifié aucun lien entre ces événements et le traitement par Signifor LAR.
** L’insuffisance cortico-surrénalienne comprend l’hypocortisolisme
*** La bradycardie sinusale comprend la bradycardie
**** Des cas de cholestase ont été rapportés chez des patients sous Signifor souffrant de la maladie de Cushing, mais pas dans l’étude sur l’acromégalie et Signifor LAR.
Maladie de Cushing
Les données de sécurité rapportées ci-dessous sont basées sur un essai clinique de phase III chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing ayant reçu des doses initiales de 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR avec la possibilité d’augmenter la dose jusqu'à maximum 40 mg tous les 28 jours. La durée médiane d'exposition était de 14,8 mois (intervalle de 0,9 à 42,5 mois) pour les patients traités avec la dose initiale recommandée de 10 mg de Signifor LAR et de 12,5 mois (intervalle de 0,9 à 45,8 mois) pour les patients traités avec la dose initiale de 30 mg de Signifor LAR.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 20%) soupçonnés d'être associés au traitement étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, la cholélithiase et le diabète sucré. Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 5% des patients.
La fréquence et la gravité de certains effets indésirables semblaient plus élevées dans le groupe ayant reçu la dose initiale la plus élevée de 30 mg.
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Fréquent: anémie
Occasionnel: temps de prothrombine prolongé
Affections endocriniennes
Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperglycémie (47%), diabète sucré (21%)
Fréquent: diminution de l’appétit, augmentation de l’HbA1c, altération de la tolérance au glucose
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges
Affections cardiaques
Fréquent: bradycardie (sinusale)
Occasionnel: allongement de QT
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (32%), nausées (15%), douleurs abdominales (14%)
Fréquent: vomissements, lipase augmentée
Occasionnel: amylase augmentée
Fréquence inconnue: Stéatorrhée, selles décolorées
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: cholélithiase (31%)
Fréquent: Gamma-GT, ALAT et ASAT augmentées; cholestase (aigüe ou chronique); cholécystite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: fatigue (14%)
Fréquent: réactions au site d’injection (par ex. douleurs)
Effets indésirables après la commercialisation
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.