Composition

Principes actifs
Edoxabanum (ut Edoxabanum tosylatum).
Excipients
Noyau du comprimé:
Mannitolum (E421), Amylum pregelificatum, Crospovidonum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas (E470b).
Enrobage:
Hypromellosum (E464), Macrogolum 8000, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Cera carnauba.
Excipients supplémentaires dans:
Comprimé pelliculé de 15 mg
Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
Comprimé pelliculé de 30 mg
Ferrum oxydatum rubrum (E172).
Comprimé pelliculé de 60 mg
Ferrum oxydatum flavum (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV).
Traitement de patients adultes atteints de thromboembolies veineuses telles que thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires suite à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant 5 jours.
Prévention de la récidive des thromboembolies veineuses.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques
La posologie recommandée est de 60 mg de Lixiana une fois par jour.
Le traitement par Lixiana des patients avec FANV doit être effectué de manière illimitée.
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV), telles que thromboses veineuses profondes (TVP) et embolies pulmonaires (EP), ainsi que prévention de la récidive des TEV
La posologie recommandée après traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant au moins 5 jours est de 60 mg de Lixiana une fois par jour.
La durée du traitement devrait être déterminée après une évaluation soigneuse du bénéfice associé au traitement des TEV, y compris des TVP et des EP et de la prévention de la récidive des TEV, par rapport au risque hémorragique (cf. «Mises en garde et précautions»).
On ne dispose pas d'expériences relatives à un traitement de la TEV par Lixiana sans traitement préalable par héparine.
Chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants, la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour aussi bien en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) que de TEV:
·Altération de la fonction rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] 15 - 50 ml/min)
·Faible poids corporel ≤60 kg
·Utilisation concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) suivants: ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil
Vue d'ensemble de la posologie en cas de FANV et de TEV (TVP et EP)

Mode d'administration
Prise par voie orale. Lixiana peut être pris avec ou sans nourriture (cf. «Pharmacocinétique»).
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés entiers, les comprimés de Lixiana peuvent être écrasés et mélangés à de l'eau ou à de la compote de pommes et administrés immédiatement par voie orale (cf. «Pharmacocinétique»).
Sinon, les comprimés de Lixiana peuvent être écrasés et mis en suspension dans un petit volume d'eau, puis administrés immédiatement par une sonde naso gastrique qui doit ensuite être ensuite rincée avec de l'eau (cf. «Pharmacocinétique»).
Les comprimés de Lixiana écrasés sont stables dans l'eau et la compote de pommes pendant une durée allant jusqu'à 4 heures.
Conduite à tenir en cas d'oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose de Lixiana, prendre immédiatement la dose oubliée et poursuivre le traitement le lendemain avec la dose recommandée d'une prise de Lixiana par jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.
Passage à et de Lixiana
L'administration d'un traitement anticoagulant en continu est importante chez les patients avec FANV et TEV. Des situations nécessitant une modification du traitement anticoagulant peuvent alors se présenter.
Substitution du médicament

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
·Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère (ClCr> 50 – 80 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
·Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale modérée ou sévère (ClCr 15 – 50 ml/min), la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour (cf. «Pharmacocinétique»).
·Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) ou chez les patients dialysés, un traitement par Lixiana n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
·Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
·Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique sévère, un traitement par Lixiana n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
·Chez les patients atteints d'une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, un traitement par Lixiana est contre-indiqué.
Poids corporel
Chez les patients dont le poids est ≤60 kg, la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
Sexe
Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).
Co-administration de Lixiana avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) (voir également «Interactions»).
En cas de prise concomitante de Lixiana et de ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil, la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour.
Lors de l'administration concomitante d'amiodarone, aucune réduction de la posologie n'est nécessaire.
L'utilisation de Lixiana avec d'autres inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée.
Co-administration de Lixiana avec des inducteurs de la P-gp
Lors de l'administration concomitante de rifampicine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (cf. «Interactions»).
Patients chez lesquels une cardioversion est prévue
Le traitement par Lixiana peut être instauré ou poursuivi chez les patients déjà sous anticoagulants chez lesquels une cardioversion est envisagée.
Avant de procéder à la cardioversion, il faut avoir la confirmation que le patient a pris Lixiana selon les prescriptions. Lors de la décision concernant l'instauration et la durée du traitement, il faut respecter les directives usuelles relatives au traitement anticoagulant chez les patients qui doivent subir une cardioversion.
Lors d'une cardioversion guidée par échocardiographie transœsophagienne (ETO) chez des patients qui n'ont pas été traités au préalable par des anticoagulants, le traitement par Lixiana doit être instauré au moins 4 heures avant la cardioversion, afin de garantir une anticoagulation adéquate (cf. «Propriétés/Effets»). La cardioversion ne doit pas être effectuée plus de 12 heures après la prise de Lixiana le jour de l'intervention.
Population pédiatrique
Edoxaban n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée. Les données disponibles à ce jour sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (cf. «Composition»).
·Hémorragies aiguës, cliniquement significatives.
·Maladies hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif.
·Lésions ou maladies, si considérées comme étant à risque significatif d'hémorragie majeure. Cela peut comprendre: ulcération gastro-intestinale aiguë ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque hémorragique, lésions cérébrales ou rachidiennes récentes, interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou ophtalmiques récentes, hémorragies intracrâniennes récentes, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.
·Utilisation concomitante d'autres anticoagulants, tels que p.ex. héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l'héparine (fondaparinux etc.), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran étexilate, rivaroxaban, apixaban etc.), sauf dans le cas de la substitution du traitement anticoagulant par édoxaban ou vice versa ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter veineux central ou artériel (cf. «Interactions»).
·Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique
L'édoxaban augmente le risque hémorragique et peut provoquer des hémorragies majeures, potentiellement fatales. Tout signe de perte de sang doit être immédiatement examiné. Chez les patients présentant des hémorragies majeures cliniquement significatives, le traitement par Lixiana doit être arrêté. Comme avec d'autres anticoagulants, Lixiana doit être administré avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique accru (cf. «Effets indésirables»).
L'effet anticoagulant de l'édoxaban ne peut pas être surveillé de manière fiable au moyen des analyses biologiques classiques. Les concentrations d'édoxaban peuvent être déterminées à l'aide d'un test quantitatif anti-facteur Xa étalonné.
Aucun antidote anticoagulant spécifique n'est disponible pour l'édoxaban (cf. «Surdosage»).
Une hémodialyse ne contribue pas significativement à la clairance de l'édoxaban (cf. «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction rénale
Par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale, chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale légers (ClCr > 50 – 80 ml/min), modérés (ClCr 30 – 50 ml/min) et sévères (ClCr < 30 ml/min, non soumis à dialyse), l'ASC plasmatique était augmentée de respectivement 32%, 74% et 72% (cf. «Posologie/Mode d'emploi» pour la réduction de la posologie).
L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) ou chez les patients dialysés (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction hépatique
L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Arrêt de l'anticoagulant avant les interventions chirurgicales ou les gestes invasifs
Si une anticoagulation doit être arrêtée pour réduire le risque hémorragique en cas d'interventions chirurgicales ou d'autres gestes, Lixiana doit être interrompu le plus rapidement possible, de préférence au moins 24 heures avant l'intervention.
Pour décider s'il faut différer une intervention pour attendre que 24 heures se soient écoulées depuis la dernière administration de Lixiana, il faut évaluer la majoration du risque hémorragique au regard de l'urgence de l'intervention. Le traitement par Lixiana doit être poursuivi après l'intervention chirurgicale ou le geste invasif dès qu'une hémostase adéquate a été obtenue. Il faut alors tenir compte du fait que l'effet thérapeutique anticoagulant de l'édoxaban s'installe après 1 à 2 heures. Si la prise de médicaments pendant ou après une intervention chirurgicale n'est pas possible, il faut envisager l'administration d'un anticoagulant parentéral suivi d'un passage à l'administration de Lixiana une fois par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction lombaire
La réalisation de gestes tels qu'une anesthésie rachidienne/péridurale ou une ponction lombaire pendant le traitement par Lixiana est associée à un risque d'hématome au site de ponction, pouvant entraîner une compression rachidienne et, par conséquent, une paralysie. Si une telle intervention doit être réalisée lors d'un traitement avec ce médicament, il faut prendre des dispositions suffisantes pour parer à la survenue éventuelle de troubles neurologiques.
La dose initiale de Lixiana doit être administrée au moins 2 heures après le retrait du cathéter péridural ou après la ponction lombaire. Si l'une de ces interventions est prévue après le début du traitement par Lixiana, elle devra être réalisée au moins 12 heures après la dernière dose; après l'intervention, au moins 2 heures doivent s'écouler avant l'administration de la dose suivante.
Interaction avec d'autres médicaments affectant l'hémostase
L'administration concomitante de médicaments affectant l'hémostase peut augmenter le risque hémorragique. Ils comprennent l'acide acétylsalicylique (AAS), les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire de type P2Y12, d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, les fibrinolytiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) administrés au long cours (cf. «Interactions»).
Patients atteints de sténose mitrale ou porteurs de valves cardiaques artificielles
L'édoxaban n'a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles ou atteints de sténose mitrale modérée à sévère. L'utilisation de l'édoxaban n'est par conséquent pas recommandée chez ces patients.
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe, y compris l'édoxaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par les anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Interactions

Influence d'autres médicaments sur l'édoxaban
Inhibiteurs de la P-gp
L'édoxaban est un substrat de la P-gp, transporteur d'efflux. Dans le cadre d'études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'édoxaban et des inhibiteurs de la P-gp ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'édoxaban. L'administration concomitante d'édoxaban et de ces inhibiteurs de la P-gp nécessite une réduction de la posologie à 30 mg une fois par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Par ailleurs, l'administration concomitante d'édoxaban et d'amiodarone a été étudiée et aucune réduction de la posologie n'est nécessaire dans ce cas.
L'utilisation de Lixiana avec d'autres inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée. L'administration concomitante doit donc être effectuée avec prudence. Un ajustement de la posologie d'édoxaban peut éventuellement être nécessaire.
Clarithromycine: l'administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) pendant 10 jours et d'une dose unique de 60 mg d'édoxaban le jour 9 a augmenté d'environ 53 % et 27 % respectivement l'ASC et la Cmax de l'édoxaban.
Inducteurs de la P-gp
Rifampicine: l'administration de 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 7 jours, associée à la prise quotidienne unique de 60 mg d'édoxaban au jour 7, a entraîné une réduction de l'ASC de 34% sans influence évidente sur la Cmax.
Lors de l'administration concomitante de rifampicine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Substrats de la P-gp
Digoxine: des administrations quotidiennes répétées de digoxine 0.25 mg associées à l'administration de 60 mg d'édoxaban une fois par jour aux jours 8-14 ont entraîné une augmentation de 17% de la Cmax de l'édoxaban, sans influence significative sur l'ASC ou sur la clairance rénale à l'état d'équilibre. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de Lixiana et de digoxine.
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
Chez des sujets présentant une fonction rénale normale, moins de 10% de la dose d'édoxaban administrée par voie orale sont métabolisés par le CYP3A4. C'est pourquoi des interactions ne sont pas à craindre avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients qui prennent des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Ésoméprazole: l'administration d'ésoméprazole 40 mg une fois par jour pendant 5 jours et l'administration concomitante unique d'édoxaban 60 mg au jour 5 n'ont pas eu d'influence sur l'ASC de l'édoxaban, tandis que la Cmax a diminué d'env. 33%.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de Lixiana et d'ésoméprazole.
Anticoagulants, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, AINS et ISRS/IRSN
Anticoagulants: l'administration concomitante d'édoxaban et d'autres anticoagulants est contre-indiquée en raison du risque hémorragique accru (cf. «Contre-indications»).
Acide acétylsalicylique (AAS): par rapport à chaque médicament administré seul, l'administration concomitante d'AAS (100 mg ou 325 mg) et d'édoxaban a entraîné un allongement du temps de saignement. L'administration concomitante d'AAS à dose élevée (325 mg) a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'édoxaban à l'état d'équilibre de respectivement 35% et 32%.
Dans les études cliniques réalisées avec l'édoxaban, l'utilisation concomitante d'AAS (faible dose < 100 mg/jour) était autorisée et a entraîné des hémorragies cliniquement significatives accrues, le risque hémorragique étant moins élevé sous édoxaban que sous warfarine (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'édoxaban peut être administré en même temps que l'AAS à faible dose (< 100 mg/jour).
Autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire: dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'utilisation concomitante de thiénopyridines (p. ex. clopidogrel) en monothérapie était autorisée et a entraîné des hémorragies cliniquement significatives accrues, le risque hémorragique étant moins élevé sous édoxaban que sous warfarine (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les expériences relatives à l'utilisation de l'édoxaban et d'un double traitement antithrombotique ou des fibrinolytiques sont très limitées.
AINS: par rapport à chaque médicament pris seul, l'administration concomitante de naproxène et d'édoxaban a entraîné un allongement du temps de saignement. Le naproxène n'a pas eu d'influence sur la Cmax et l'ASC de l'édoxaban. Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'AAS a entraîné des hémorragies cliniquement significatives accrues. L'utilisation concomitante au long cours d'AAS et d'édoxaban n'est pas recommandée.
ISRS/IRSN: comme pour d'autres anticoagulants, il est possible que l'utilisation concomitante d'ISRS ou d'IRSN entraîne une augmentation du risque hémorragique compte tenu de l'effet qu'on leur connait sur les plaquettes (cf. «Mises en garde et précautions»).
Influence de l'édoxaban sur d'autres médicaments
L'administration concomitante d'édoxaban et de digoxine a entraîné une augmentation de la Cmax de la digoxine de 28%, l'ASC restant alors inchangée. L'édoxaban n'a pas eu d'influence sur la Cmax et l'ASC de la quinidine.
L'administration concomitante d'édoxaban et de vérapamil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'ASC du vérapamil de respectivement 14% et 16%.
Influence sur les paramètres de coagulation
Sous l'effet de l'inhibition du facteur Xa, l'édoxaban entraîne un allongement des paramètres de coagulation standard tels que le temps de prothrombine (TP), l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa). Mais les modifications attendues dans le cadre de ces tests de coagulation à la dose thérapeutique sont toutefois minimes, sont soumises à de fortes fluctuations et ne conviennent par conséquent pas au contrôle de l'effet anticoagulant de l'édoxaban.
En cas de surdosage, l'allongement des tests de coagulation standard peut indiquer une surexposition à l'édoxaban, mais ne fournit toutefois pas d'indices suggérant des concentrations spécifiques de principe actif.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La sécurité et l'efficacité de l'édoxaban n'ont pas été établies chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Considérant le passage avéré de la barrière placentaire, le risque hémorragique intrinsèque et le risque potentiel de toxicité sur la reproduction de l'édoxaban, Lixiana est contre-indiqué pendant la grossesse.
Patientes en âge de procréer
L'édoxaban doit être utilisé uniquement par des patientes ayant recours à une contraception fiable.
Allaitement
La possibilité d'un passage de l'édoxaban dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Les données recueillies chez l'animal suggèrent toutefois que l'édoxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Lixiana est contre-indiqué pendant l'allaitement. ll faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter ou de renoncer au traitement par l'édoxaban.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'influence potentielle de l'édoxaban sur la fertilité chez l'homme. Aucun effet n'a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On s'attend toutefois à ce que Lixiana n'ait aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le résumé des données de sécurité pour l'édoxaban 60 mg s'appuie sur les données de 7'012 patients de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 et sur les données de 4'118 patients de l'étude Hokusai-VTE. L'exposition totale moyenne à l'édoxaban 60 mg (y compris à la dose réduite de 30 mg) était de 2.5 ans ou 251 jours.
Au total, dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV), 2'256 (32.2%) des patients traités par de l'édoxaban 60 mg (dose réduite de 30 mg) ont présenté des effets indésirables. Sous édoxaban 60 mg, les effets indésirables les plus fréquents se rapportant aux hémorragies évaluées par des professionnels étaient les hémorragies cutanées des parties molles (3.8%), les hémorragies du tractus gastro-intestinal inférieur (2.7%) et les épistaxis (2.6%).
Au total, dans l'étude Hokusai-VTE, 1'249 (30.3%) des patients traités par de l'édoxaban 60 mg (dose réduite de 30 mg) ont présenté des effets indésirables. Sous édoxaban 60 mg, les effets indésirables les plus fréquents en rapport avec des hémorragies étaient les hémorragies vaginales (9.0%), les hémorragies cutanées des parties molles (5.9%) et les épistaxis (4.7%).
Les hémorragies peuvent se produire partout, elles peuvent être graves et parfois fatales (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sous édoxaban étaient l'anémie, les éruptions cutanées et les anomalies de la fonction hépatique.
Liste des effets indésirables
Un résumé des effets indésirables issus des deux études pivots de phase 3, combiné pour les deux indications figure ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (selon MedDRA):
Très fréquents (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Résumé des effets indésirables en cas de TEV et FANV
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Occasionnel: thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: hypersensibilité.
Rare: choc anaphylactique, œdème allergique.
Affections du système nerveux
Fréquent: sensation de vertiges, céphalées.
Occasionnel: hémorragie intracrânienne.
Rare: hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragies sous-durales.
Affections oculaires
Occasionnel: hémorragies de la conjonctive/sclérotiques, hémorragie intraoculaire.
Affections cardiaques
Rare: épanchement péricardique hémorragique.
Affections vasculaires
Occasionnel: autres hémorragies.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis.
Occasionnel: hémoptysies.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: hémorragies dans le tractus GI inférieur, hémorragies dans le tractus GI supérieur, hémorragies bucco-pharyngées, douleurs abdominales.
Rare: hémorragie rétropéritonéale.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: taux élevés de bilirubine dans le sang, taux élevés de gamma-glutamyl-transférase
Occasionnel: taux élevés de phosphatase alcaline dans le sang, taux élevés de transaminases.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: hémorragies cutanées et des parties molles, éruption cutanée.
Occasionnel: urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rare: hémorragie intramusculaire (pas de syndrome des loges), hémorragie intra-articulaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: hématurie macroscopique/hémorragie urétrale.
Fréquence inconnue: néphropathie liée aux anticoagulants (suite à des hémorragies sévères).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: hémorragies vaginales1.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: hémorragies au site de ponction.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Occasionnel: hémorragie dans la région de l'opération.
Rare: hémorragies après une intervention.
1 Les taux rapportés reposent sur la proportion féminine des populations des études cliniques. Les hémorragies vaginales ont fréquemment été rapportées chez les femmes ≤50 ans et occasionnellement chez les femmes >50 ans.
L'utilisation de l'édoxaban peut être associée à un risque accru d'hémorragies apparentes ou occultes ou au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité varient en fonction de la localisation et de l'étendue de l'hémorragie. Des complications connues suite à des hémorragies sévères, telles qu'un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à une hypoperfusion ou une néphropathie liée aux anticoagulants, ont été rapportées sous édoxaban. Par conséquent, l'éventualité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.
Population pédiatrique
La sécurité de l'edoxaban a été évaluée dans deux études de phase 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS et ENNOBLE-ATE) menées chez des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant un évènement thromboembolique veineux (ETEV) (286 patients, 145 patients traités par edoxaban) et des cardiopathies entraînant un risque d'évènements thrombotiques (167 patients, 109 patients traités par edoxaban). Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été signalé chez les enfants et les adolescents, à l'exception de ceux observés chez les adultes (voir la liste des effets indésirables).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage d'édoxaban peut entraîner des hémorragies. Les expériences relatives à des cas de surdosage sont extrêmement limitées.
En cas de surdosage, l'administration d'édoxaban doit être interrompue ou la prise suivante doit être différée, selon la situation clinique, la demi-vie (t½) de l'édoxaban (10 – 14 heures) devant alors être prise en compte.
En cas d'hémorragies, des mesures appropriées (p.ex. transfusion et/ou hémostase) doivent être instaurées.
Aucun antidote spécifique n'est disponible pour l'édoxaban. L'administration de charbon actif n'a pas été étudiée, mais peut toutefois être utile pour réduire l'absorption de l'édoxaban.
Même si cela n'a pas été étudié chez les patients, l'administration d'agents procoagulants tels qu'un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPa) ou un concentré de facteur VIIa recombinant peut être envisagée pour inverser l'effet anticoagulant de l'édoxaban.
Chez des sujets sains, un CCP contenant 3 facteurs a permis de rétablir la production de thrombine (ASC pour la courbe de production de la prothrombine) sans pour autant normaliser le TP.
Aucun effet des substances suivantes sur l'activité anticoagulante de l'édoxaban n'est attendu: sulfate de protamine, vitamine k et acide tranexamique.
L'hémodialyse ne contribue pas significativement à l'élimination de l'édoxaban.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF03
Groupe pharmacothérapeutique: autres substances antithrombotiques
Mécanisme d'action
L'édoxaban est un inhibiteur hautement sélectif, direct et réversible du facteur Xa, une sérine-protéase présente dans la voie commune finale de la cascade de coagulation. L'édoxaban inhibe le facteur Xa libre, ainsi que l'activité de la prothrombinase. L'inhibition de facteur Xa dans la cascade de coagulation entraîne une diminution de la formation de thrombine, un allongement du temps de coagulation et une baisse du risque de formation d'un thrombus.
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de l'édoxaban apparaissent déjà au moment de l'exposition maximale à l'édoxaban (Cmax), c.-à-d. en l'espace de 1 à 2 heures après l'administration de la première dose. Les effets pharmacodynamiques mesurés à l'aide d'un test d'activité anti-Xa sont prévisibles et sont corrélés avec la dose et la concentration de l'édoxaban.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
TP, INR, TTPa et anti-facteur Xa sont en corrélation linéaire avec la concentration d'édoxaban chez les adultes. Une corrélation linéaire entre les activités anti-FXa et les concentrations plasmatiques de l'edoxaban a également été observée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Globalement, les relations PK/PD étaient comparables chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans et chez les patients adultes présentant un ETEV.
Efficacité clinique
Prévention des AVC et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire
Des patients avec un score CHADS2 moyen de 2.8 ont été inclus dans l'étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 et randomisés dans le groupe de traitement sous édoxaban ou warfarine. La dose d'édoxaban a été réduite de moitié en présence de l'un ou de plusieurs des facteurs cliniques suivants: altération de la fonction rénale modérée (ClCr 30 – 50 ml/min), faible poids corporel (≤60 kg) ou administration concomitante d'inhibiteurs spécifiques de la P-gp (vérapamil, quinidine, dronédarone).
La durée d'exposition médiane sous traitement par édoxaban était de 2.5 ans. La durée de suivi moyenne était de 2.8 ans. Dans le groupe sous warfarine, le temps médian passé dans la zone thérapeutique (INR 2.0 – 3.0) était de 68.4%.
La combinaison de l'AVC et des événements emboliques systémiques (EES) était le critère d'évaluation principal de l'efficacité (tableau 1).
Tableau 1: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, per protocole (PP) – durée totale de l'étude

Abréviations: HR = Hazard Ratio par rapport à la warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre d'événements, PP = per protocole, N = nombre de patients dans la population PP, EES= événements emboliques systémiques.
a Un patient peut figurer sur plusieurs lignes.
b Le taux d'événements (%/an) est calculé à partir du nombre d'événements divisés par l'exposition exprimée en années-patients.
c Le niveau de significativité bilatéral (p) repose sur la marge de non-infériorité de 1.38.
Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients du bras sous 60 mg qui recevaient, en raison d'un poids corporel ≤60 kg, d'une altération de la fonction rénale modérée ou de la prise concomitante d'inhibiteurs de la P-gp), la dose réduite de 30 mg, le taux d'événements était de 2.2% par an pour le critère d'évaluation principal. En revanche, le taux d'événements pour les patients correspondants sous dose réduite du bras sous warfarine était de 2.66% par an. Par rapport aux patients sous warfarine, le Hazard Ratio (HR) des patients sous édoxaban 30 mg (dose réduite chez les patients du bras sous 60 mg) était de 0.86 (IC à 95%: 0.66 – 1.13).
Tableau 2a: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 selon la fonction rénale, AVC ischémique

Tableau 2b: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 selon la fonction rénale, AVC hémorragique.

Les données d'efficacité relatives aux sous-groupes prédéfinis les plus importants (le cas échéant, avec une réduction correspondante de la dose), notamment l'âge, le poids corporel, le sexe, la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT, le diabète ou la comédication avec les inhibiteurs de la P-gp, étaient généralement conformes aux résultats relatifs au critère d'évaluation principal de l'efficacité pour la population totale examinée dans le cadre de l'étude.
Concernant les critères combinés prédéfinis, la comparaison entre les groupes sous édoxaban 60 mg et sous warfarine, on a enregistré un HR de 0.87 (IC à 99%: 0.76 – 0.99) pour la mortalité liée aux AVC, EES et d'origine cardiovasculaire (CV), un HR de 0.89 (IC à 99%: 0.78 – 1.00) pour les EICM et un HR de 0.90 (IC à 99%: 0.80 – 1.01) pour les AVC, les EES et pour la mortalité globale.
L'édoxaban a entraîné un taux plus faible de décès d'origine cardiovasculaire que la warfarine [HR (IC à 95%): 0.86 (0.77 – 0.97)].
Sécurité chez les patients avec FANV dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48
Les hémorragies majeures étaient le critère d'évaluation principal de la sécurité. Les hémorragies majeures ou les hémorragies non majeures cliniquement significatives (HNMCS) étaient le critère d'évaluation secondaire de la sécurité.
Le tableau 3 résume les événements hémorragiques pendant la phase de traitement. Par rapport aux patients sous warfarine, les patients sous édoxaban 60 mg ont présenté significativement moins d'événements hémorragiques toutes catégories hémorragiques confondues (hémorragie majeure, HNMCS et toute hémorragie confirmée) (voir tableau 3).
Tableau 3: événements hémorragiques dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 – analyse de sécurité au cours de la phase de traitement

Abréviations: HR = Hazard Ratio par rapport à la warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec des événements, N = nombre de patients dans la population de sécurité
a Le taux d'événements (%/an) est calculé à partir du nombre d'événements divisé par l'exposition exprimée en années-patients.
b L'hémorragie intracrânienne comprend l'AVC hémorragique primaire, l'hémorragie sous-arachnoïdienne, l'hémorragie péri-/sous-durale et l'AVC ischémique avec conversion hémorragique majeure. Tous les événements d'hémorragie intracrânienne saisis dans le cahier d'observation électronique et confirmés par les experts sont enregistrés.
c «Toute hémorragie confirmée» inclut les hémorragies qui ont été classées comme cliniquement manifestes par l'expert.
Remarque: un patient peut être enregistré dans plusieurs sous-catégories quand il/elle a présenté un événement de ces catégories. Le premier événement de chaque catégorie est pris en compte dans l'analyse.
Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients dans le bras sous 60 mg, qui recevaient la dose réduite de 30 mg, chaque année, 3.05% des patients sous édoxaban 30 mg et 4.85% des patients sous warfarine ont présenté un événement hémorragique majeur [HR (IC à 95%): 0.63 (0.50 – 0.81)].
Patients chez lesquels une cardioversion est prévue
Une étude multicentrique, prospective, randomisée, en ouvert, dans le cadre de laquelle la mesure du critère d'évaluation effectuée en aveugle (ENSURE-AF), a été menée chez n=2149 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (ayant eu ou non un prétraitement par des anticoagulants oraux) chez lesquels une cardioversion était prévue, afin de comparer l'édoxaban (n=1067) à l'association énoxaparine/warfarine (n=1082) (randomisés selon un rapport de 1:1). Conformément aux critères de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 (voir ci-dessus), le cas échéant, une dose réduite de 30 mg a été administrée une fois par jour. Une cardioversion guidée par ETO (dans les 3 jours qui suivent l'instauration du traitement anticoagulant) ou une cardioversion conventionnelle (après au moins 21 jours de prétraitement) a été instaurée. Après la cardioversion, les patients ont poursuivi le traitement pendant 28 jours.
Le critère d'évaluation principal était le critère d'évaluation combiné incluant tous les accidents vasculaires cérébraux, les événements emboliques systémiques, les infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire. Au total dans la population ITT, 5 (0.5%) événements chez les patients du groupe sous édoxaban et 11 (1.0 %) événements dans le groupe sous warfarine sont survenus ce qui correspond à un odds ratio de 0.46 (IC à 95% 0.12 – 1.43).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité comprenait les événements hémorragiques majeurs et les HNMCS. Au total, 16 (1.5%) événements dans le groupe sous édoxaban et 11 (1.0%) événements dans le groupe warfarine se sont produits, ce qui correspond à un odds ratio de 1.48 (IC à 95% 0.64 – 3.55).
Traitement des TEV et prévention de la récidive des TVP et des EP
Dans l'étude pivot Hokusai-VTE, 8'292 patients randomisés ont reçu un traitement initial par héparine (énoxaparine ou héparine non fractionnée), suivi d'édoxaban 60 mg une fois par jour ou le comparateur. Dans le bras témoin, les patients ont reçu un traitement initial par héparine en même temps que de la warfarine, avec un ajustement posologique ciblant un INR de 2.0 à 3.0 et ils n'ont ensuite reçu que de la warfarine. La durée du traitement était de 3-12 mois et a été fixée par l'investigateur en fonction des caractéristiques cliniques du patient.
Les patients présentant une instabilité hémodynamique ou les patients qui avaient été traités par thrombectomie ou des interventions thrombolytiques ont été exclus de l'étude.
La durée du traitement était d'au moins 3 mois chez 91.6% des patients sous édoxaban et chez 91.4% des patients sous warfarine, elle était d'au moins 6 mois chez 86.1% des patients sous édoxaban et chez 85.6% des patients sous warfarine, et de 12 mois chez 40.5% des patients sous édoxaban et chez 40.4% des patients sous warfarine.
Dans le groupe sous warfarine, la durée médiane passée dans la zone thérapeutique (INR 2.0 – 3.0) était de 63.5%.
Chez des patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants, l'édoxaban a été administré à la dose réduite de 30 mg une fois par jour: altération de la fonction rénale modérée (CrCl 30 – 50 ml/min), poids corporel ≤60 kg, prise concomitante d'inhibiteurs spécifiques de la P-gp.
Les résultats de l'étude (tableau 4) ont montré que l'édoxaban était non inférieur à la warfarine sur la durée de traitement + 30 jours d'observation concernant le critère d'évaluation principal de l'efficacité, à savoir la récidive des TEV.
Tableau 4: données d'efficacité issues de l'étude Hokusai-VTE – per protocole (PP)a-traitement + 30 joursb

Abréviations: PP = per protocole, HR = Hazard Ratio vs warfarine; IC= intervalle de confiance, N = nombre de patients dans la population PP, n = nombre d'événements
a PP: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental, avec une TVP ou une EP confirmée à l'entrée dans l'étude.
b Traitement + 30 jours: temps écoulé entre le premier jour de l'administration et le dernier jour de l'administration plus 30 jours.
c Critère d'évaluation principal d'efficacité: TEV symptomatiques récidivantes (c.-à-d. critère d'évaluation combiné incluant TVP, EP non létale et EP létale).
Parmi les patients dont la dose avait été réduite à 30 mg (essentiellement des patients avec un faible poids corporel et une altération de la fonction rénale), 2.1% des patients sous édoxaban et 3.1% des patients sous warfarine ont présenté des récidives de TEV [HR (IC à 95%): 0.69 (0.36 – 1.34)].
Le critère d'évaluation secondaire combiné incluant les TEV récidivantes et la mortalité globale est survenu chez 3.4% des patients du bras sous édoxaban et chez 3.9% des patients du bras sous warfarine [HR (IC à 95%): 0.87 (0.70 – 1.10)].
Sécurité chez les patients avec TEV (TVP et EP) dans l'étude Hokusai-VTE
Le tableau 5 résume les événements hémorragiques pendant la phase de traitement. Les hémorragies cliniquement significatives (hémorragies majeures ou hémorragies non majeures cliniquement significatives) constituaient le critère d'évaluation principal de la sécurité. Elles ont été enregistrées significativement plus rarement sous édoxaban que sous warfarine.
Tableau 5: événements hémorragiques dans l'étude Hokusai-VTE – analyse de sécurité phase de traitementa

Abréviations: HR = Hazard Ratio vs warfarine, IC= intervalle de confiance, N = nombre de patients dans la population de sécurité, n = nombre d'événements, HNMCS = hémorragie non majeure cliniquement significative
a Phase de traitement: temps écoulé entre le premier jour de l'administration et le dernier jour de l'administration plus 30 jours.
Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients ayant reçu la dose réduite de 30 mg, 7.9% des patients sous édoxaban 30 mg et 12.8% des patients sous warfarine ont présenté une hémorragie majeure ou un événement HNMCS [HR (IC à 95%): 0.62 (0.44 – 0.86)].
Population pédiatrique
La sécurité, l'efficacité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'edoxaban chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant un évènement thromboembolique veineux (ETEV) et des cardiopathies entraînant un risque d'évènements thrombotiques ont été évaluées dans deux études de phase 3, les études Hokusai VTE PEDIATRICS et ENNOBLE-ATE. L'étude pédiatrique pivot, Hokusai VTE PEDIATRICS, est présentée ci-dessous.
L'étude pivot (Hokusai VTE PEDIATRICS) était une étude de phase 3 multicentrique, contrôlée, randomisée, en ouvert visant à évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'edoxaban et à comparer l'edoxaban à un traitement anticoagulant conventionnel (groupe contrôle), chez des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant un ETEV confirmé. Au total, 290 patients ont été randomisés dans l'étude, 147 dans le groupe recevant l'edoxaban et 143 dans le groupe contrôle recevant le traitement conventionnel, parmi lesquels 286 patients ont reçu au moins une dose du médicament expérimental: 145 patients du groupe edoxaban et 141 patients du groupe contrôle.
Le critère principal d'efficacité était le critère composite de récidive de maladie thromboembolique veineuse récurrente symptomatique, de décès causé par l'ETEV et d'absence de modification ou d'augmentation de la charge thrombotique pendant la première période de trois mois (la durée de traitement prévue était de 6 à 12 semaines chez les enfants âgés de moins de 6 mois).
Le RR (edoxaban versus traitement conventionnel) était de 1.01 (IC à 95%: 0.594; 1.719). La limite supérieure de l'IC à 95% (1.719) dépassait la marge de non-infériorité prédéfinie de 1.5; par conséquent, la non-infériorité de l'edoxaban par rapport au traitement conventionnel n'a pas été confirmée (voir tableau 6).
Tableau 6: Résultats du critère d'efficacité principal composite – Période de traitement principale (population ITTm)

IC = intervalle de confiance; TVP = thrombose veineuse profonde; ITTm = intention de traiter modifiée; EP = embolie pulmonaire; ETEV = évènement thromboembolique veineux.
a Risque relatif edoxaban versus traitement conventionnel.
Remarque: les résultats du critère d'efficacité principal composite évalués par le comité d'adjudication comprennent: récidive d'ETEV symptomatique, décès causé par un ETEV et absence de modification ou d'augmentation de la charge thrombotique selon l'imagerie.
Remarque: la période de traitement principale est définie comme la période entre la randomisation et la visite du mois 3 + 3 jours.
Le critère principal de sécurité était un critère composite de saignement majeur et de saignement NMCS survenant pendant la période de traitement principale (3 mois + 3 jours).
Les résultats en termes de sécurité étaient comparables dans le groupe traité par edoxaban et dans le groupe contrôle recevant le traitement conventionnel. Au total, 3 patients (2.1 %) du groupe edoxaban et 5 patients (3.5 %) du groupe contrôle ont présenté au moins un évènement de saignement majeur et un saignement NMCS confirmés pendant la période de traitement principale et sous traitement [RR (IC à 95%): 0.60 (0.139; 2.597)].

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'édoxaban est rapidement absorbé; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est d'env. 62%. L'absorption de nourriture augmente la Cmax dans des proportions variables, mais n'influence l'exposition globale (ASC) que de manière minime. Dans le cadre des études ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE ainsi que dans les études pédiatriques d'efficacité et de sécurité l'édoxaban a été pris à jeun ou avec un repas.
Avec un pH de 6.0 ou plus, l'édoxaban est faiblement soluble. Il est essentiellement résorbé dans la partie haute du tractus GI. C'est pourquoi les médicaments ou les pathologies entraînant une augmentation du pH gastrique ou une vidange gastrique et une motilité intestinale accrues peuvent compromettre la dissolution et l'absorption de l'édoxaban. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons n'a toutefois pas eu d'effets significatifs sur l'exposition à l'édoxaban (cf. «Interactions»).
Dans une étude menée chez 30 volontaires sains, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax de l'edoxaban 60 mg administré par voie orale sous forme de comprimé écrasé mélangé à de la compote de pommes ou sous forme de suspension dans l'eau administrée par sonde nasogastrique, étaient équivalentes à celles observées avec le comprimé intact. Du fait du profil pharmacocinétique proportionnel à la dose prévisible de l'edoxaban, les résultats de biodisponibilité issus de cette étude sont probablement applicables aux doses d'edoxaban plus faibles.
Distribution
Le volume de distribution moyen est de 107 (19.9) l (SD).
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 55%. L'administration quotidienne unique n'entraîne pas d'accumulation significative de l'édoxaban (rapport d'accumulation 1.14). Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 3 jours.
Métabolisme
L'édoxaban est essentiellement présent dans le plasma sous forme inchangée. Il est métabolisé par hydrolyse (par carboxylestérase 1), conjugaison ou oxydation par le CYP3A4/5 (<10%). Le principal métabolite (M-4) formé par hydrolyse est actif et représente chez les sujets sains un ordre de grandeur d'exposition totale inférieure à 10%. L'exposition à d'autres métabolites était inférieure à 5%.
Élimination
Chez des sujets sains, la clairance totale est d'environ 22 (±3) l/h. Environ 50% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale. La clairance restante a lieu par métabolisation et excrétion biliaire/intestinale. Après administration orale, la demi-vie est de 10 à 14 heures.
Linéarité/non-linéarité
Chez des sujets sains, l'édoxaban montre une pharmacocinétique à peu près proportionnelle à la dose pour des doses allant de 15 mg à 60 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
En tenant compte de la fonction rénale et du poids corporel, l'âge n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs supplémentaires sur la pharmacocinétique de l'édoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 relative à la FANV.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'edoxaban a été évaluée chez 208 enfants et adolescents dans trois études cliniques (études Hokusai VTE PEDIATRICS et ENNOBLE-ATE et une étude des relations PK/PD à dose unique) en utilisant un modèle de pharmacocinétique (PK). Dans les études Hokusai VTE PEDIATRICS et ENNOBLE-ATE, l'exposition à l'edoxaban observée chez les patients pédiatriques était généralement au niveau d'une dose quotidienne de 60 mg chez les adultes.
Sexe
En tenant compte du poids corporel, le sexe n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs supplémentaires sur la pharmacocinétique de l'édoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 relative à la FANV.
Groupe ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'exposition maximale et l'exposition globale étaient comparables chez des patients d'origine asiatique et chez des patients d'origine non asiatique.
Troubles de la fonction rénale
Par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale, l'ASC plasmatique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérés (ClCr 30 - 50 ml/min) et sévères (ClCr < 30 ml/min, non soumis à dialyse) était respectivement augmentée de 32%, 74% et 72%.
Par rapport à des sujets sains, l'exposition globale était augmentée de 93% chez les patients en insuffisance rénale terminale sous dialyse péritonéale.
Des modèles pharmacocinétiques de population permettent de conclure à une exposition environ deux fois plus élevée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (ClCr 15 - 29 ml/min) par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale.
Hémodialyse: une séance d'hémodialyse de quatre heures a réduit l'exposition globale à l'édoxaban de moins de 10%.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étaient comparables à ceux des groupes témoins sains correspondants. Chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères, l'édoxaban n'a pas été étudié(cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Poids corporel
Dans une analyse pharmacocinétique de population menée dans le cadre de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 relative à la FANV, la Cmax et l'ASC des patients avec un faible poids corporel (médiane 55 kg) étaient respectivement augmentées de 40% et de 13% par rapport aux patients avec un poids corporel élevé (médiane 84 kg).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la phototoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'administration orale répétée de doses élevées d'édoxaban à des primates a entraîné des irritations cutanées, des selles liquides et des vomissements.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat et le lapin, l'administration de doses élevées d'édoxaban a entraîné des hémorragies vaginales sans toutefois influencer la performance de reproduction parentale des rats.
Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat.
À une dose de 200 mg/kg, des études de reproduction chez l'animal ont montré chez le lapin une incidence accrue des modifications de la vésicule biliaire et une diminution du poids corporel fœtal. Cette dose correspond à une dose environ 65 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 60 mg/jour reposant sur la surface corporelle totale en mg/m2. Chez des rats sous 300 mg/kg/jour (environ 49 fois la MRHD) et chez des lapins sous 200 mg/kg/jour (environ 65 fois la MRHD), on a enregistré un nombre plus élevé d'avortements après la nidation.
Une proportion significative d'édoxaban est passée dans le lait de rates lactantes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.

Numéro d’autorisation

65149 (Swissmedic)

Présentation

Plaquettes thermoformées en PVC/alu
Lixiana 15 mg: emballage de 10 comprimés pelliculés (B)
Lixiana 30 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés (B)
Lixiana 60 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés (B)

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG Zurich

Mise à jour de l’information

Décembre 2023