Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF03
Groupe pharmacothérapeutique: autres substances antithrombotiques
Mécanisme d'action
L'édoxaban est un inhibiteur hautement sélectif, direct et réversible du facteur Xa, une sérine-protéase présente dans la voie commune finale de la cascade de coagulation. L'édoxaban inhibe le facteur Xa libre, ainsi que l'activité de la prothrombinase. L'inhibition de facteur Xa dans la cascade de coagulation entraîne une diminution de la formation de thrombine, un allongement du temps de coagulation et une baisse du risque de formation d'un thrombus.
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de l'édoxaban apparaissent déjà au moment de l'exposition maximale à l'édoxaban (Cmax), c.-à-d. en l'espace de 1 à 2 heures après l'administration de la première dose. Les effets pharmacodynamiques mesurés à l'aide d'un test d'activité anti-Xa sont prévisibles et sont corrélés avec la dose et la concentration de l'édoxaban.
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
TP, INR, TTPa et anti-facteur Xa sont en corrélation linéaire avec la concentration d'édoxaban chez les adultes. Une corrélation linéaire entre les activités anti-FXa et les concentrations plasmatiques de l'edoxaban a également été observée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Globalement, les relations PK/PD étaient comparables chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans et chez les patients adultes présentant un ETEV.
Efficacité clinique
Prévention des AVC et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire
Des patients avec un score CHADS2 moyen de 2.8 ont été inclus dans l'étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 et randomisés dans le groupe de traitement sous édoxaban ou warfarine. La dose d'édoxaban a été réduite de moitié en présence de l'un ou de plusieurs des facteurs cliniques suivants: altération de la fonction rénale modérée (ClCr 30 – 50 ml/min), faible poids corporel (≤60 kg) ou administration concomitante d'inhibiteurs spécifiques de la P-gp (vérapamil, quinidine, dronédarone).
La durée d'exposition médiane sous traitement par édoxaban était de 2.5 ans. La durée de suivi moyenne était de 2.8 ans. Dans le groupe sous warfarine, le temps médian passé dans la zone thérapeutique (INR 2.0 – 3.0) était de 68.4%.
La combinaison de l'AVC et des événements emboliques systémiques (EES) était le critère d'évaluation principal de l'efficacité (tableau 1).
Tableau 1: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, per protocole (PP) – durée totale de l'étude

Abréviations: HR = Hazard Ratio par rapport à la warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre d'événements, PP = per protocole, N = nombre de patients dans la population PP, EES= événements emboliques systémiques.
a Un patient peut figurer sur plusieurs lignes.
b Le taux d'événements (%/an) est calculé à partir du nombre d'événements divisés par l'exposition exprimée en années-patients.
c Le niveau de significativité bilatéral (p) repose sur la marge de non-infériorité de 1.38.
Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients du bras sous 60 mg qui recevaient, en raison d'un poids corporel ≤60 kg, d'une altération de la fonction rénale modérée ou de la prise concomitante d'inhibiteurs de la P-gp), la dose réduite de 30 mg, le taux d'événements était de 2.2% par an pour le critère d'évaluation principal. En revanche, le taux d'événements pour les patients correspondants sous dose réduite du bras sous warfarine était de 2.66% par an. Par rapport aux patients sous warfarine, le Hazard Ratio (HR) des patients sous édoxaban 30 mg (dose réduite chez les patients du bras sous 60 mg) était de 0.86 (IC à 95%: 0.66 – 1.13).
Tableau 2a: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 selon la fonction rénale, AVC ischémique

Tableau 2b: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 selon la fonction rénale, AVC hémorragique.

Les données d'efficacité relatives aux sous-groupes prédéfinis les plus importants (le cas échéant, avec une réduction correspondante de la dose), notamment l'âge, le poids corporel, le sexe, la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT, le diabète ou la comédication avec les inhibiteurs de la P-gp, étaient généralement conformes aux résultats relatifs au critère d'évaluation principal de l'efficacité pour la population totale examinée dans le cadre de l'étude.
Concernant les critères combinés prédéfinis, la comparaison entre les groupes sous édoxaban 60 mg et sous warfarine, on a enregistré un HR de 0.87 (IC à 99%: 0.76 – 0.99) pour la mortalité liée aux AVC, EES et d'origine cardiovasculaire (CV), un HR de 0.89 (IC à 99%: 0.78 – 1.00) pour les EICM et un HR de 0.90 (IC à 99%: 0.80 – 1.01) pour les AVC, les EES et pour la mortalité globale.
L'édoxaban a entraîné un taux plus faible de décès d'origine cardiovasculaire que la warfarine [HR (IC à 95%): 0.86 (0.77 – 0.97)].
Sécurité chez les patients avec FANV dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48
Les hémorragies majeures étaient le critère d'évaluation principal de la sécurité. Les hémorragies majeures ou les hémorragies non majeures cliniquement significatives (HNMCS) étaient le critère d'évaluation secondaire de la sécurité.
Le tableau 3 résume les événements hémorragiques pendant la phase de traitement. Par rapport aux patients sous warfarine, les patients sous édoxaban 60 mg ont présenté significativement moins d'événements hémorragiques toutes catégories hémorragiques confondues (hémorragie majeure, HNMCS et toute hémorragie confirmée) (voir tableau 3).
Tableau 3: événements hémorragiques dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 – analyse de sécurité au cours de la phase de traitement

Abréviations: HR = Hazard Ratio par rapport à la warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec des événements, N = nombre de patients dans la population de sécurité
a Le taux d'événements (%/an) est calculé à partir du nombre d'événements divisé par l'exposition exprimée en années-patients.
b L'hémorragie intracrânienne comprend l'AVC hémorragique primaire, l'hémorragie sous-arachnoïdienne, l'hémorragie péri-/sous-durale et l'AVC ischémique avec conversion hémorragique majeure. Tous les événements d'hémorragie intracrânienne saisis dans le cahier d'observation électronique et confirmés par les experts sont enregistrés.
c «Toute hémorragie confirmée» inclut les hémorragies qui ont été classées comme cliniquement manifestes par l'expert.
Remarque: un patient peut être enregistré dans plusieurs sous-catégories quand il/elle a présenté un événement de ces catégories. Le premier événement de chaque catégorie est pris en compte dans l'analyse.
Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients dans le bras sous 60 mg, qui recevaient la dose réduite de 30 mg, chaque année, 3.05% des patients sous édoxaban 30 mg et 4.85% des patients sous warfarine ont présenté un événement hémorragique majeur [HR (IC à 95%): 0.63 (0.50 – 0.81)].
Patients chez lesquels une cardioversion est prévue
Une étude multicentrique, prospective, randomisée, en ouvert, dans le cadre de laquelle la mesure du critère d'évaluation effectuée en aveugle (ENSURE-AF), a été menée chez n=2149 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (ayant eu ou non un prétraitement par des anticoagulants oraux) chez lesquels une cardioversion était prévue, afin de comparer l'édoxaban (n=1067) à l'association énoxaparine/warfarine (n=1082) (randomisés selon un rapport de 1:1). Conformément aux critères de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 (voir ci-dessus), le cas échéant, une dose réduite de 30 mg a été administrée une fois par jour. Une cardioversion guidée par ETO (dans les 3 jours qui suivent l'instauration du traitement anticoagulant) ou une cardioversion conventionnelle (après au moins 21 jours de prétraitement) a été instaurée. Après la cardioversion, les patients ont poursuivi le traitement pendant 28 jours.
Le critère d'évaluation principal était le critère d'évaluation combiné incluant tous les accidents vasculaires cérébraux, les événements emboliques systémiques, les infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire. Au total dans la population ITT, 5 (0.5%) événements chez les patients du groupe sous édoxaban et 11 (1.0 %) événements dans le groupe sous warfarine sont survenus ce qui correspond à un odds ratio de 0.46 (IC à 95% 0.12 – 1.43).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité comprenait les événements hémorragiques majeurs et les HNMCS. Au total, 16 (1.5%) événements dans le groupe sous édoxaban et 11 (1.0%) événements dans le groupe warfarine se sont produits, ce qui correspond à un odds ratio de 1.48 (IC à 95% 0.64 – 3.55).
Traitement des TEV et prévention de la récidive des TVP et des EP
Dans l'étude pivot Hokusai-VTE, 8'292 patients randomisés ont reçu un traitement initial par héparine (énoxaparine ou héparine non fractionnée), suivi d'édoxaban 60 mg une fois par jour ou le comparateur. Dans le bras témoin, les patients ont reçu un traitement initial par héparine en même temps que de la warfarine, avec un ajustement posologique ciblant un INR de 2.0 à 3.0 et ils n'ont ensuite reçu que de la warfarine. La durée du traitement était de 3-12 mois et a été fixée par l'investigateur en fonction des caractéristiques cliniques du patient.
Les patients présentant une instabilité hémodynamique ou les patients qui avaient été traités par thrombectomie ou des interventions thrombolytiques ont été exclus de l'étude.
La durée du traitement était d'au moins 3 mois chez 91.6% des patients sous édoxaban et chez 91.4% des patients sous warfarine, elle était d'au moins 6 mois chez 86.1% des patients sous édoxaban et chez 85.6% des patients sous warfarine, et de 12 mois chez 40.5% des patients sous édoxaban et chez 40.4% des patients sous warfarine.
Dans le groupe sous warfarine, la durée médiane passée dans la zone thérapeutique (INR 2.0 – 3.0) était de 63.5%.
Chez des patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants, l'édoxaban a été administré à la dose réduite de 30 mg une fois par jour: altération de la fonction rénale modérée (CrCl 30 – 50 ml/min), poids corporel ≤60 kg, prise concomitante d'inhibiteurs spécifiques de la P-gp.
Les résultats de l'étude (tableau 4) ont montré que l'édoxaban était non inférieur à la warfarine sur la durée de traitement + 30 jours d'observation concernant le critère d'évaluation principal de l'efficacité, à savoir la récidive des TEV.
Tableau 4: données d'efficacité issues de l'étude Hokusai-VTE – per protocole (PP)a-traitement + 30 joursb

Abréviations: PP = per protocole, HR = Hazard Ratio vs warfarine; IC= intervalle de confiance, N = nombre de patients dans la population PP, n = nombre d'événements
a PP: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental, avec une TVP ou une EP confirmée à l'entrée dans l'étude.
b Traitement + 30 jours: temps écoulé entre le premier jour de l'administration et le dernier jour de l'administration plus 30 jours.
c Critère d'évaluation principal d'efficacité: TEV symptomatiques récidivantes (c.-à-d. critère d'évaluation combiné incluant TVP, EP non létale et EP létale).
Parmi les patients dont la dose avait été réduite à 30 mg (essentiellement des patients avec un faible poids corporel et une altération de la fonction rénale), 2.1% des patients sous édoxaban et 3.1% des patients sous warfarine ont présenté des récidives de TEV [HR (IC à 95%): 0.69 (0.36 – 1.34)].
Le critère d'évaluation secondaire combiné incluant les TEV récidivantes et la mortalité globale est survenu chez 3.4% des patients du bras sous édoxaban et chez 3.9% des patients du bras sous warfarine [HR (IC à 95%): 0.87 (0.70 – 1.10)].
Sécurité chez les patients avec TEV (TVP et EP) dans l'étude Hokusai-VTE
Le tableau 5 résume les événements hémorragiques pendant la phase de traitement. Les hémorragies cliniquement significatives (hémorragies majeures ou hémorragies non majeures cliniquement significatives) constituaient le critère d'évaluation principal de la sécurité. Elles ont été enregistrées significativement plus rarement sous édoxaban que sous warfarine.
Tableau 5: événements hémorragiques dans l'étude Hokusai-VTE – analyse de sécurité phase de traitementa

Abréviations: HR = Hazard Ratio vs warfarine, IC= intervalle de confiance, N = nombre de patients dans la population de sécurité, n = nombre d'événements, HNMCS = hémorragie non majeure cliniquement significative
a Phase de traitement: temps écoulé entre le premier jour de l'administration et le dernier jour de l'administration plus 30 jours.
Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients ayant reçu la dose réduite de 30 mg, 7.9% des patients sous édoxaban 30 mg et 12.8% des patients sous warfarine ont présenté une hémorragie majeure ou un événement HNMCS [HR (IC à 95%): 0.62 (0.44 – 0.86)].
Population pédiatrique
La sécurité, l'efficacité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'edoxaban chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant un évènement thromboembolique veineux (ETEV) et des cardiopathies entraînant un risque d'évènements thrombotiques ont été évaluées dans deux études de phase 3, les études Hokusai VTE PEDIATRICS et ENNOBLE-ATE. L'étude pédiatrique pivot, Hokusai VTE PEDIATRICS, est présentée ci-dessous.
L'étude pivot (Hokusai VTE PEDIATRICS) était une étude de phase 3 multicentrique, contrôlée, randomisée, en ouvert visant à évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'edoxaban et à comparer l'edoxaban à un traitement anticoagulant conventionnel (groupe contrôle), chez des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant un ETEV confirmé. Au total, 290 patients ont été randomisés dans l'étude, 147 dans le groupe recevant l'edoxaban et 143 dans le groupe contrôle recevant le traitement conventionnel, parmi lesquels 286 patients ont reçu au moins une dose du médicament expérimental: 145 patients du groupe edoxaban et 141 patients du groupe contrôle.
Le critère principal d'efficacité était le critère composite de récidive de maladie thromboembolique veineuse récurrente symptomatique, de décès causé par l'ETEV et d'absence de modification ou d'augmentation de la charge thrombotique pendant la première période de trois mois (la durée de traitement prévue était de 6 à 12 semaines chez les enfants âgés de moins de 6 mois).
Le RR (edoxaban versus traitement conventionnel) était de 1.01 (IC à 95%: 0.594; 1.719). La limite supérieure de l'IC à 95% (1.719) dépassait la marge de non-infériorité prédéfinie de 1.5; par conséquent, la non-infériorité de l'edoxaban par rapport au traitement conventionnel n'a pas été confirmée (voir tableau 6).
Tableau 6: Résultats du critère d'efficacité principal composite – Période de traitement principale (population ITTm)

IC = intervalle de confiance; TVP = thrombose veineuse profonde; ITTm = intention de traiter modifiée; EP = embolie pulmonaire; ETEV = évènement thromboembolique veineux.
a Risque relatif edoxaban versus traitement conventionnel.
Remarque: les résultats du critère d'efficacité principal composite évalués par le comité d'adjudication comprennent: récidive d'ETEV symptomatique, décès causé par un ETEV et absence de modification ou d'augmentation de la charge thrombotique selon l'imagerie.
Remarque: la période de traitement principale est définie comme la période entre la randomisation et la visite du mois 3 + 3 jours.
Le critère principal de sécurité était un critère composite de saignement majeur et de saignement NMCS survenant pendant la période de traitement principale (3 mois + 3 jours).
Les résultats en termes de sécurité étaient comparables dans le groupe traité par edoxaban et dans le groupe contrôle recevant le traitement conventionnel. Au total, 3 patients (2.1 %) du groupe edoxaban et 5 patients (3.5 %) du groupe contrôle ont présenté au moins un évènement de saignement majeur et un saignement NMCS confirmés pendant la période de traitement principale et sous traitement [RR (IC à 95%): 0.60 (0.139; 2.597)].