Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK01
Mécanisme d'action
L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3).
Les PARP sont indispensables pour la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est que la PARP s'automodifie après la modification de la chromatine et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et piège celle-ci sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, ces cassures double brin de l'ADN sont réparées par recombinaison homologue (HRR) qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont alors activées, par exemple la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), qui mènent à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux intenables et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses présentent une quantité élevée d'ADN endommagé.
Pharmacodynamique
L'olaparib a été démontré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo en monothérapie ou en association à des chimiothérapies courantes.
Sur des modèles in vivo présentant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale comparé au traitement à base de platine seul.
Efficacité clinique
Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade (136 sous olaparib et 129 sous placebo) ayant répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient la survie globale (SG), la qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST - une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95 % 0,25-0,49; p<0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
L'analyse finale de la SG à 79 % de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95 % 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51 %), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95 % 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45 %), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95 % 0,57-1,25.
De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes.
Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95 % 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95 % 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95 % 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95 % 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95 % 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15 % pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2 % pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement prolongés chez les patientes traitées par olaparib.