Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 4098 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (15 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (22 %), des sensations vertigineuses (12 %), une anémie (37 %) et une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (11 %), une leucocytopénie (11 %), une toux (15 %), une dyspnée (14 %).
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémiea (37%; grade ≥3: 17%), neutropéniea (14%; grade ≥3: 5,1 %), thrombocytopéniea (11%; grade ≥3: 2,6%), leucocytopéniea (11 %; grade ≥3: 2,5 %).
Fréquents: lymphopénie.
Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilitéa.
Rares: angio-œdème*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit (22%; grade ≥3: 0,7%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (16%; grade ≥3: 0,2%), dysgueusiea (15%; grade ≥3: pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3: 0,2%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux (15%; grade ≥3: 0,2%), dyspnéea (14%; grade ≥3: 1,3%).
Affections vasculaires
Fréquents: embolie pulmonaire, thromboembolie (veineuse)a.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (60%; grade ≥3: 1,6%), vomissements (32%; grade ≥3: 1,8%), diarrhée (24%; grade ≥3: 1,2%), dyspepsie (12%; grade ≥3: <0,1%).
Fréquents: douleur abdominale haute et stomatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanéea.
Occasionnels: dermatitea.
Rares: Erythème noueux.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous).
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (55%; grade ≥3: 5,0%).
a Le SMD/la LAM inclut les termes préférés suivants: leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde;
l'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges;
la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles;
la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, et thrombocytopénie;
la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs;
la lymphocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes et lymphocytopénie;
l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité;
la dysgueusie inclut les termes préférés suivants: dysgueusie et trouble du goût;
la thromboembolie (veineuse) inclut les termes préférés suivants: embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde et thrombose veineuse;
la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive;
l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse;
la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite et dermatite allergique;
la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort;
la stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcère oral et stomatite.
* Observé après la mise sur le marché.
Description de certains effets indésirables
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Le SMD/la LAM sont survenus dans le cadre des études cliniques, toutes indications confondues, chez les patients pendant le traitement par l'olaparib et durant la période d'observation consécutive à long terme de la survie globale (y compris les cas relevés activement) avec une fréquence de <1,5 %.
Les patientes présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation germinale du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire.
Une incidence plus élevée de SMD/LAM a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCAm, récidivant et sensible au platine, qui avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine et qui avaient été traitées par le traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie (étude SOLO2 (formulation en comprimés), durée médiane de l'exposition à l'olaparib 2,3 ans). Durant la période d'observation de 5 ans, la fréquence du SMD/de la LAM était de 8,2 % dans le groupe olaparib et de 4,0 % dans le groupe placebo. Dans le bras olaparib, 7 cas (3,6 %) de SMD/LAM sont survenus pendant le traitement et 9 cas (4,6 %) après l'arrêt de l'olaparib, alors que dans le groupe placebo, tous les cas ont été rapportés après l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients ayant contracté le SMD/la LAM ont été traités par Lynparza entre < 6 mois et > 4 ans. Le risque de contracter un SMS/une LAM était de 1,2 % après une période d'observation de 5 ans dans un contexte de première ligne de traitement lorsqu'un traitement d'entretien par l'olaparib d'une durée de 2 ans avait été administré après un traitement par chimiothérapie à base de platine (étude SOLO1, formulation en comprimés).
Toxicité hématologique
L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et supérieur ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 23 % pour l'hémoglobine, de 19 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 6 % pour les plaquettes, de 29 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
Créatininémie
Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40 % et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 11 % par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle ont mis en évidence une augmentation médiane allant jusqu'à 23 % par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90 % des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10 % un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
Nausées et vomissements
En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Les vomissements et les nausées étaient généralement de nature transitoire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.