Composition

Principes actifs
Posaconazole.
Excipients
Betadexi aether sulfobutylicus natricus (SBECD), Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Chaque flacon contient 462 mg (20 mmol) de sodium et 6680 mg de cyclodextrine sous forme de SBECD.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l’âge de 2 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d’infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
Traitement des infections fongiques suivantes chez les patients dès 2 ans:
·Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l’amphotéricine B;
·Chromoblastomycose et mycétome en présence d’une résistance ou d’une intolérance à l’itraconazole;
·Coccidioïdomycose en présence d’une résistance ou d’une intolérance à l’amphotéricine B, au fluconazole ou à l’itraconazole.
La résistance à un traitement se définit comme la progression de l’infection ou l’absence d’une amélioration après au moins 7 jours d’un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d’infections fongiques ou bien dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l’administration prophylactique de posaconazole est indiquée.
Posologie usuelle
Prévention des infections fongiques invasives
Adultes:
1er jour: 300 mg deux fois par jour
à partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
Enfants de 2 à <12 ans:
1er jour: 6 mg/kg deux fois par jour
à partir du 2e jour: 6 mg/kg une fois par jour
jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
Adolescents de 12 à <18 ans:
1er jour: 4,5 mg/kg deux fois par jour
à partir du 2e jour: 4,5 mg/kg une fois par jour
jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
La dose peut être augmentée jusqu’à 6 mg/kg après évaluation clinique.
Durée du traitement:
La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l’immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l’augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.
Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance ou d'intolérance au traitement habituel.
Adultes:
1er jour: 300 mg deux fois par jour
à partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
Enfants de 2 à <12 ans:
1er jour: 6 mg/kg deux fois par jour
à partir du 2e jour: 6 mg/kg une fois par jour
jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
Adolescents de 12 à <18 ans:
1er jour: 4,5 mg/kg deux fois par jour
à partir du 2e jour: 4,5 mg/kg une fois par jour
jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
La dose peut être augmentée jusqu’à 6 mg/kg après évaluation clinique.
Durée du traitement:
La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente, de la rémission de l’immunosuppression et de la réponse clinique.
Mode d’administration
Noxafil solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant d’être perfusé (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Noxafil ne doit pas être administré par injection en bolus.
Noxafil doit être administré via un accès veineux central (cathéter veineux central ou cathéter central à insertion périphérique [PICC]). La perfusion doit durer au moins 90 minutes.
En l’absence de cathéter veineux central, une perfusion peut être administrée une fois via un cathéter veineux périphérique. Dans ce cas, la perfusion doit durer env. 30 minutes (voir «Effets indésirables»).
Pour assurer dans la mesure du possible des concentrations optimales de posaconazole, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas de traitements prophylactiques durant plus de 7 jours et de traitements d’infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l’équilibre doit être au minimum de 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l’indication, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés savantes spécialisées pertinentes. Pour le traitement d'infections manifestes fongiques invasives des concentrations minimales de posaconazole de 1250 ng/ml sont parfois recommandées.
Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d’une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à des intervalles d’environ deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d’insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
Chez les adultes, il est recommandé d’augmenter la dose de 100 mg/jour si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n’est pas atteinte. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant ainsi qu’en suspension buvable. Toutefois, les différentes formes galéniques ne sont pas interchangeables car la posologie et le mode d’utilisation sont différents.
Instructions posologiques particulières
Enfants de <2 ans
La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas fait l’objet d’études systématiques chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, et compte tenu également des résultats d’études précliniques (voir «Données précliniques»), Noxafil solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
Patients âgés
Un ajustement de la dose en fonction de l’âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr <50 ml/min), qui reçoivent Noxafil solution à diluer pour perfusion, une accumulation du véhicule intraveineux, le sodium de bêta-cyclodextrine d’éther de sulfobutyl (SBECD), est escomptée (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la forme orale du posaconazole (Noxafil comprimés) doit être privilégiée, sauf si l’évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l’administration intraveineuse. Les valeurs de la créatinine sérique doivent être étroitement surveillées chez ces patients et un passage à Noxafil comprimés gastro-résistants (ou suspension buvable) doit être envisagé en cas de détérioration de ces valeurs. En raison de la forte variabilité de l’exposition, le développement d’infections mycosiques doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
L’insuffisance rénale légère ne nécessite pas d’adaptation posologique.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données pharmacocinétiques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont disponibles qu’en nombre limité. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite sur la nécessité d’un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d’un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l’exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’utilisation de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
Poids corporel
Chez les patients adultes dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l’utilisation de Noxafil solution à diluer pour perfusion devra donc s’effectuer avec une grande prudence.
Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l’exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l’objet d’une surveillance minutieuse.

Contre-indications

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Noxafil est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi «Interactions»): pimozide, halofantrine ou quinidine.
Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir «Interactions»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir «Interactions»).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Troubles des électrolytes
Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
Allongement de l'intervalle QTc
Une étude QT approfondie n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
Il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc en particulier en présence d'autres facteurs de risques concomitants comme:
·Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
·Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
·Bradycardie sinusale
·Arythmies symptomatiques existantes
·Hypokaliémie
Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Hépatotoxicité
Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
Surveillance de la fonction hépatique
Une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une atteinte hépatique plus sévère. Leurs taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine devront être contrôlés régulièrement. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'un trouble de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
Hypersensibilité
On ne dispose pas d'informations sur d'éventuelles allergies croisées au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
Interactions importantes
Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
Autres mises en garde
Des cas rares de syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
Exposition plasmatique sous les différentes formes d'administration: il est à noter qu'avec la solution intraveineuse Noxafil, les concentrations de posaconazole atteintes sont nettement supérieures à celles obtenues avec Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, elle permet d'obtenir de très hautes concentrations. Concernant les concentrations de posaconazole supérieure à 4000 ng/ml, on ne dispose pas encore de suffisamment d'expériences, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut pas être exclue.
Excipients
Sodium: ce médicament contient 462 mg (20 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. La dose quotidienne maximale de ce médicament correspond à 46% de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS. Noxafil est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Cyclodextrine (sous forme de bétadex sulfobutyl-éther de sodium): ce médicament contient 6680 mg de cyclodextrine par flacon.

Interactions

Sauf indication contraire, les données décrites ci-après ont été obtenues avec la suspension buvable ou une formulation antérieure de comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, sont considérées comme applicables également au posaconazole en solution à diluer pour perfusion, sauf celles concernant l'absorption du posaconazole (via le pH et la motilité gastrique).
En raison des plus fortes concentrations de posaconazole après administration de la solution par voie intraveineuse, cette forme d'administration est associée à un risque accru d'interactions et les modifications des concentrations plasmatiques des substances entrant en interaction peuvent être plus prononcées que ce qui a été observé avec la suspension buvable.
Après administration par voie intraveineuse de posaconazole, on ne peut également exclure des interactions dues au déplacement dans la liaison du posaconazole ou d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer la concentration plasmatique du posaconazole.
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (concentration plasmatique maximale) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique temps) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2x jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de posaconazole après l'administration de la suspension buvable (1x 200 mg le 1er jour, 2x 200 mg le 2e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
Flucloxacilline: la flucloxacilline peut (par un mécanisme qui n'est pas encore entièrement compris) diminuer la concentration plasmatique de posaconazole. L'utilisation concomitante de flucloxacilline et de posaconazole doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Les concentrations plasmatiques du posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450.
Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A4. Si Noxafil est administré en même temps que des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou ses effets indésirables, et d'ajuster si nécessaire la dose.
Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:
Quinidine, halofantrine et pimozide: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.
Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:
Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.
Rifabutine: après administration orale le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme ainsi que des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.
Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:
Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole en suspension buvable 200 mg une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques d'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie ayant conduit au décès du patient. Au début d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
En cas d'instauration d'un traitement par posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement de tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis une surveillance stricte du taux de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, ainsi que lors de l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
Sirolimus: chez des volontaires sains, l'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour durant 16 jours) a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.
L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Si toutefois les bénéfices pour le patient sont supérieurs aux risques, il conviendra en début de traitement par le posaconazole de patients prenant déjà du sirolimus, de réduire la dose de sirolimus en conséquence (par ex. à 1/10 de la dose précédente) et de contrôler fréquemment le taux minimal de sirolimus. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, en cas de changement de la forme d'administration, ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration répétée du posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir a été moins forte, respectivement de 1,5 fois et de 2,5 fois, lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à de plus fortes modifications de la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux du fait de l'exposition plus élevée.
Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus aux médicaments antirétroviraux en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse de respectivement 1,3 fois et de 4,6 fois. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie orale de respectivement de 2,2 fois et de 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose de l'antagoniste calcique peut être nécessaire.
Antibiotiques macrolides: étant donné que l'érythromycine et la clarithromycine sont des substrats du CYP3A4, il y a lieu d'escompter une élévation des taux plasmatiques de ces médicaments due au posaconazole.
Substrats de la Pgp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la Pgp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des concentrations de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la Pgp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance des taux de digoxine s'impose lors de l'instauration d'un traitement, d'un changement de la forme d'administration ou de l'arrêt d'un traitement au posaconazole. Les mesures de précaution adéquates doivent être prises en considération pour tous les substrats de la Pgp ayant un index thérapeutique étroit.
Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction de la dose de paracétamol).
Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques volontaires sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.
Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Noxafil.
Grossesse
Les données existantes sur l'emploi du posaconazole pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. Le posaconazole est excrété dans le lait de femelles allaitantes chez l'animal (voir «Données précliniques»). L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
Fertilité
On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant la répercussion du posaconazole sur la fertilité chez l'être humain. Dans des études expérimentales chez l'animal, le posaconazole n'a montré aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet du posaconazole concernant l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir «Effets indésirables») ont été toutefois rapportés sous l'utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés sous administration orale ou intraveineuse de posaconazole dans le cadre d'études cliniques, ainsi qu'après l'introduction sur le marché, figurent ci-après, répertoriés par classes d'organes et selon leur fréquence d'apparition.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents Neutropénie.
Occasionnels Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, infarctus splénique.
Rares: Syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées).
Affections du système immunitaire
Fréquents: Réactions d'hypersensibilité.
Affections endocriniennes
Rares: Insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines.
Fréquence inconnue: Pseudoaldostéronisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, d'autres troubles de l'équilibre électrolytique (p.ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).
Occasionnels: Hyperglycémie, hypoglycémie, surcharge liquidienne.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Rêves anormaux.
Rares: Dépression, troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Fréquents: Endormissement, céphalée, dysgueusie, vertiges, paresthésies.
Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, troubles du sommeil, aphasie, neuropathie, somnolence.
Rares: Encéphalopathie, syncope.
Affections oculaires
Occasionnels: Vision floue, baisse de l'acuité visuelle.
Rares: Vision double, scotome.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: Baisse de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquents: ECG anormal, allongement de l'intervalle QTc/QT.
Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations.
Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite.
Affections vasculaires
Fréquents: Augmentation de la pression artérielle.
Occasionnels: Hypotension, hypotension orthostatique, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, vasculite.
Rares: Embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet, tachypnée.
Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Nausée, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulence, sécheresse buccale.
Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, inconfort anorectal, ulcère buccal, entérite, pancréatite, œdème buccal.
Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).
Occasionnels: Ictère, lésion hépato-cellulaire, hépatomégalie, hépatite.
Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, hépatite cholestatique.
Fréquence inconnue: Troubles sévères de la fonction hépatique conduisant au décès du patient.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Rash (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit.
Occasionnels: Dermatite, alopécie, érythème, pétéchies, lésions de la peau.
Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson.
Fréquence inconnue: Réaction de photosensibilité.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: Douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques, douleurs dorsales, cervicalgie, tonus musculaire accru.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.
Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine.
Rares: Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Troubles menstruels.
Rares: Douleur mammaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.
Occasionnels: Mucosite, gêne thoracique, œdèmes, douleur au point de perfusion, thrombose au site de perfusion, frissons, gonflement au point de perfusion, phlébite au niveau du site de perfusion, sensation de faiblesse, douleurs.
La sécurité de Noxafil solution à diluer pour perfusion dans la posologie décrite sous «Posologie/Mode d'emploi» a été étudiée chez 268 patients au total souffrant de LMA, SMD ou après GCSH avec réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) ou un risque de GvHD. La durée médiane du traitement par posaconazole administré par voie intraveineuse était de 9 jours, avec le cas échéant un passage au posaconazole oral par la suite. Les concentrations plasmatiques atteintes étant plus élevées sous perfusion que sous administration orale du posaconazole, il ne peut être exclu que les effets indésirables décrits plus haut sous Noxafil solution à diluer pour perfusion ne surviennent avec une incidence plus élevée.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement intraveineux étaient la diarrhée (32%), l'hypokaliémie (22%), la pyrexie (21%) et les nausées (19%).
Dans les premières études menées chez des volontaires, l'administration unique de posaconazole par perfusion sur 30 minutes via un cathéter veineux périphérique a été bien tolérée. Des doses multiples de posaconazole administrées via un cathéter veineux périphérique ont cependant été associées à des thrombophlébites (incidence de 60%).
Sécurité de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez les patients pédiatriques:
La sécurité du posaconazole a été examinée chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant ou susceptibles de développer une neutropénie, chez lesquels une prophylaxie des infections fongiques invasives était indiquée. Les patients répartis dans trois cohortes de dose recevaient 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6 mg/kg de posaconazole par jour.
Les effets indésirables rapportés étaient comparables au profil de sécurité du posaconazole chez les adultes et correspondaient en général à ceux attendus dans une population oncologique pédiatrique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Chez les patients sous posaconazole oral à des doses pouvant aller jusqu'à 1600 mg/jour les études cliniques n'ont mis en évidence aucun autre effet indésirable que ceux déjà observés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a pas rapporté d'effet indésirable.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures de soutien peuvent le cas échéant être envisagées. Le posaconazole n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
J02AC04
Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivés du triazole
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol-14α-déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Pharmacodynamique
Microbiologie:
Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Concernant l'activité in vitro du posaconazole, on dispose des données figurant dans le Tableau 1, qui sont basées sur deux études de surveillance dans chacune desquelles >3000 isolats cliniques de champignons provenant du monde entier ont été analysés (isolats de levures et moisissures de 2014 et 2015 respectivement isolats de moisissures de 2010-2018). La signification clinique de ces données in vitro est toutefois inconnue.
Tableau 1: Activité in vitro du posaconazole face aux espèces fongiques

Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
Résistances:
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:
L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.
Associations avec d'autres antimycosiques:
L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements combinés présentent des bénéfices supplémentaires.
Efficacité clinique
Les études pivotales destinées à examiner l'efficacité du posaconazole à prévenir et traiter les infections fongiques invasives ont été réalisées avec la suspension buvable. Les résultats de ces études sont décrits ci-après. Des indications sur les données obtenues avec Noxafil solution à diluer pour perfusion sont disponibles ci-après.
Prévention d'infections fongiques invasives
Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité et la sécurité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.
Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).
Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison [posaconazole 49/304 (16%) vs fluconazole/itraconazole 67/298 (22%); p=0,048]. L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209) que lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354).
Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).
L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Les infections par Aspergillus étaient significativement moins nombreuses (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).
Infections fongiques invasives
Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez 51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
Fusariose: 11 patients sur 24 présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 124 jours mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient soit une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, soit une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 ont été considérés comme répondant au traitement.
Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par des espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose: 11 patients sur 16 ont été traités avec succès par le posaconazole administré pendant une durée médiane de 296 jours mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des observations cliniques existantes en début du traitement).
Données obtenues avec la solution à diluer pour perfusion:
Au total, 279 patients ont été intégrés à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution pour perfusion. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 70% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, environ 30% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 200 mg ou 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Un passage à une forme orale (Noxafil suspension buvable) pour la suite du traitement était possible lorsque certains critères étaient remplis pour une réponse au traitement.
L'âge moyen des patients était de 51 ans (18-82 ans); parmi les patients, 55% étaient des hommes.
Au dosage de 300 mg/jour, 94% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg=concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1500 ng/ml, 92% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml et 71% une Cavg ≥1250 ng/ml. Après administration intraveineuse les valeurs de Cmax peuvent atteindre >10 000 ng/ml.
Utilisation chez les patients pédiatriques
La pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique») et la sécurité du posaconazole ont été examinées dans une étude multicentrique ouverte, non randomisée, par doses croissantes séquentielle chez des patients pédiatriques (n=115) âgés de 2 à <18 ans. Des patients pédiatriques immunodéprimés, présentant ou susceptibles de développer une neutropénie, ont reçu du posaconazole aux doses de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (2x/jour au 1er jour) pendant 10 jours au minimum et 28 jours au maximum. Tous les patients ont reçu dans un premier temps le posaconazole pendant au moins 7 jours par voie intraveineuse, puis 63 patients sont passés au posaconazole oral (sous une forme pharmaceutique non autorisée). La durée totale du traitement (par voie intraveineuse et orale) était de 20,6 jours en moyenne.
À la dose de 6 mg/kg/jour, tous les patients ont atteint une Cavg >500 ng/ml à l'état d'équilibre. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1300 ng/ml chez les enfants de 2 à <7 ans et de 1840 ng/ml chez les enfants plus âgés et les adolescents.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration de 300mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation)=74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes au jour 6 avec le schéma posologique autorisé (à savoir 300 mg une fois par jour avec une dose initiale deux fois par jour au jour 1).
Distribution
Le posaconazole se lie en grande partie aux protéines (>98%), principalement à l'albumine sérique.
Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion le posaconazole présente un volume de distribution de 261 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.
Métabolisme
Le posaconazole n'a pas de métabolites principaux circulants. La plupart des métabolites circulants sont des glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (CYP450 mediés) ont été observées.
Élimination
Après utilisation de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la dose radiomarquée ont été retrouvés dans les selles. La majeure partie était constituée de posaconazole inchangé (66% de la dose radiomarquée). 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous forme de posaconazole inchangé.
Après l'administration du 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, le posaconazole a été éliminé lentement, avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Le tableau 2 indique les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques après administration de plusieurs doses de Noxafil solution à diluer pour perfusion à des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les patients, inclus dans deux groupes d'âge, ont reçu jusqu'à 6 mg/kg (max. 300 mg) 1x par jour (2x par jour le 1er jour) de Noxafil solution à diluer pour perfusion (voir «Propriétés/Effets»).
Tableau 2: Résumé des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques (% CV géométrique) à l'état d'équilibre après administration répétée de 6 mg/kg de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez des patients pédiatriques présentant ou susceptibles de développer une neutropénie

Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique populationnelle qui prédit l'exposition au posaconazole chez les patients pédiatriques en évaluant ses paramètres pharmacocinétiques, l'objectif d'exposition aux concentrations moyennes de posaconazole (Cavg) de ≥500 ng/ml et <2500 ng/ml à l'état d'équilibre est atteint chez environ 90% des patients à la dose recommandée de Noxafil solution à diluer pour perfusion.
L'analyse de pharmacocinétique populationnelle du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère que l'âge, le sexe, l'existence d'une insuffisance rénale et l'appartenance ethnique n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Patients âgés
La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les sujets jeunes et âgés. Sous suspension buvable, la Cmax était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez 24 sujets âgés (≥65 ans), par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.
Troubles de la fonction rénale
Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73m²). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m²) par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.
Troubles de la fonction hépatique
Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Poids
Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.
Chez les patients adultes de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
La pharmacocinétique de posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est inutile d'ajuster la dose de Noxafil en fonction du sexe.
Groupe ethnique
L'ASC et la Cmax du posaconazole en suspension buvable étaient légèrement plus faibles (16%) chez les sujets à peau noire que chez les sujets caucasiens. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les sujets à peau noire et caucasiens.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
Toxicité en cas d'administration répétée
Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas été fait chez des singes traités pendant plus d'un an. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique 11,2 respectivement 6,3 fois supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques chez l'être humain.
Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée.
Génotoxicité
Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
L'administration de posaconazole n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat.
Des études sur la fonction de la reproduction et le développement embryo-fœtal ainsi que péri- et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale lors d'exposition inférieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition de 2,9 fois supérieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction sont attribués à l'inhibition de la synthèse d'hormones stéroïdiennes. Les analyses menées chez la rate indiquent que le posaconazole est excrété dans le lait.
Études de toxicité chez les animaux juvéniles
Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). Aucune augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins n'a été observée après administration intraveineuse de posaconazole à de jeunes chiens d'environ 10 à 23 semaines dans une étude séparée, ni dans une autre étude chez des chiens d'environ 31 semaines qui ont reçu le médicament pendant trois mois. Le risque potentiel d'hypertrophie des ventricules cérébraux observé chez les très jeunes chiots (âgés de 2 à 8 semaines) est considéré comme non pertinent pour les patients âgés de 2 ans et plus. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Remarques particulières

Incompatibilités
Noxafil solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué avec les solutions pour perfusion suivantes:
·Solution de lactate Ringer
·Glucose 5%, solution pour perfusion, avec solution de lactate Ringer
·Solution de bicarbonate de sodium à 4,2% pour perfusion
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Noxafil solution à diluer pour perfusion est une solution stérile sans agents conservateurs pour une administration en dose individuelle. Du point de vue microbiologique, le médicament doit donc être utilisé immédiatement après préparation. S'il n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé jusqu'à 24 heures au réfrigérateur à 2-8°C. Ce médicament est exclusivement destiné à une utilisation unique et toute solution non utilisée doit être jetée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour l'administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion:
·Amener le flacon réfrigéré à température ambiante.
·Dans des conditions aseptiques, transférer 16,7 ml de la solution concentrée dans une poche pour perfusion (ou un flacon) qui contient, en fonction de la concentration finale souhaitée (non inférieure à 1 mg/ml et non supérieure à 2 mg/ml), de 150 ml à 283 ml d'une solution de dilution compatible (voir ci-dessous la liste des solutions de dilution possibles).
·L'absence de particules dans la solution pour perfusion devrait être contrôlée visuellement avant l'utilisation. La couleur de la solution varie d'incolore à jaune clair. Les variations de couleur dans cette palette n'ont aucune influence sur la qualité du produit.
·Administrer par perfusion intraveineuse lente pendant env. 90 minutes via un accès veineux central, y compris un cathéter veineux central ou un cathéter central à insertion périphérique (PICC). Non adapté à une injection intraveineuse en bolus.
·En l'absence de cathéter veineux central, une perfusion peut être administrée une seule fois via un cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit durer env. 30 minutes.
Remarque: dans les études cliniques, les perfusions périphériques répétées par la même veine n'ont pas été bien tolérées.
Noxafil solution à diluer pour perfusion ne peut être dilué qu'avec:
Glucose 5% Solution pour perfusion (dans l'eau)
Chlorure de sodium 0,9% Solution pour perfusion
Chlorure de sodium 0,45% Solution pour perfusion
Glucose 5% et chlorure de sodium 0,45% Solution pour perfusion
Glucose 5% et chlorure de sodium 0,9% Solution pour perfusion
Glucose 5% Solution pour perfusion et 20 mEq KCl
Les préparations suivantes (indiquées par ordre alphabétique) peuvent être perfusées en même temps que Noxafil solution à diluer pour perfusion par le même accès intraveineux (ou par la même canule):
bitartrate de norépinéphrine, caspofungine, chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate d'hydromorphone, chlorhydrate de vancomycine, chlorure de potassium, ciprofloxacine, daptomycine, famotidine, filgrastim, lévofloxacine, lorazépam, méropénème, micafungine, sulfate d'amikacine, sulfate de gentamicine, sulfate de morphine.
Toute préparation non mentionnée ci-dessus ne doit pas être administrée simultanément à Noxafil par le même accès intraveineux (ou la même canule).

Numéro d’autorisation

65172 (Swissmedic)

Présentation

Noxafil 18mg/ml solution à diluer pour perfusion: 1 flacon contenant 16,7 ml de solution (B)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Février 2025
S-MK5592-IV-photosens-ddi-fluclox-prac/RCN000027679-CH