Propriétés/Effets

Code ATC
J02AC04
Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivés du triazole
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol-14α-déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Pharmacodynamique
Microbiologie:
Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Concernant l'activité in vitro du posaconazole, on dispose des données figurant dans le Tableau 1, qui sont basées sur deux études de surveillance dans chacune desquelles >3000 isolats cliniques de champignons provenant du monde entier ont été analysés (isolats de levures et moisissures de 2014 et 2015 respectivement isolats de moisissures de 2010-2018). La signification clinique de ces données in vitro est toutefois inconnue.
Tableau 1: Activité in vitro du posaconazole face aux espèces fongiques

Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
Résistances:
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:
L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.
Associations avec d'autres antimycosiques:
L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements combinés présentent des bénéfices supplémentaires.
Efficacité clinique
Les études pivotales destinées à examiner l'efficacité du posaconazole à prévenir et traiter les infections fongiques invasives ont été réalisées avec la suspension buvable. Les résultats de ces études sont décrits ci-après. Des indications sur les données obtenues avec Noxafil solution à diluer pour perfusion sont disponibles ci-après.
Prévention d'infections fongiques invasives
Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité et la sécurité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.
Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).
Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison [posaconazole 49/304 (16%) vs fluconazole/itraconazole 67/298 (22%); p=0,048]. L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209) que lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354).
Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).
L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Les infections par Aspergillus étaient significativement moins nombreuses (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).
Infections fongiques invasives
Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez 51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
Fusariose: 11 patients sur 24 présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 124 jours mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient soit une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, soit une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 ont été considérés comme répondant au traitement.
Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par des espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose: 11 patients sur 16 ont été traités avec succès par le posaconazole administré pendant une durée médiane de 296 jours mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des observations cliniques existantes en début du traitement).
Données obtenues avec la solution à diluer pour perfusion:
Au total, 279 patients ont été intégrés à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution pour perfusion. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 70% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, environ 30% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 200 mg ou 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Un passage à une forme orale (Noxafil suspension buvable) pour la suite du traitement était possible lorsque certains critères étaient remplis pour une réponse au traitement.
L'âge moyen des patients était de 51 ans (18-82 ans); parmi les patients, 55% étaient des hommes.
Au dosage de 300 mg/jour, 94% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg=concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1500 ng/ml, 92% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml et 71% une Cavg ≥1250 ng/ml. Après administration intraveineuse les valeurs de Cmax peuvent atteindre >10 000 ng/ml.
Utilisation chez les patients pédiatriques
La pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique») et la sécurité du posaconazole ont été examinées dans une étude multicentrique ouverte, non randomisée, par doses croissantes séquentielle chez des patients pédiatriques (n=115) âgés de 2 à <18 ans. Des patients pédiatriques immunodéprimés, présentant ou susceptibles de développer une neutropénie, ont reçu du posaconazole aux doses de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (2x/jour au 1er jour) pendant 10 jours au minimum et 28 jours au maximum. Tous les patients ont reçu dans un premier temps le posaconazole pendant au moins 7 jours par voie intraveineuse, puis 63 patients sont passés au posaconazole oral (sous une forme pharmaceutique non autorisée). La durée totale du traitement (par voie intraveineuse et orale) était de 20,6 jours en moyenne.
À la dose de 6 mg/kg/jour, tous les patients ont atteint une Cavg >500 ng/ml à l'état d'équilibre. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1300 ng/ml chez les enfants de 2 à <7 ans et de 1840 ng/ml chez les enfants plus âgés et les adolescents.