Mises en garde et précautions

Troubles des électrolytes
Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
Allongement de l'intervalle QTc
Une étude QT approfondie n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
Il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc en particulier en présence d'autres facteurs de risques concomitants comme:
·Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
·Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
·Bradycardie sinusale
·Arythmies symptomatiques existantes
·Hypokaliémie
Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Hépatotoxicité
Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
Surveillance de la fonction hépatique
Une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une atteinte hépatique plus sévère. Leurs taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine devront être contrôlés régulièrement. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'un trouble de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
Hypersensibilité
On ne dispose pas d'informations sur d'éventuelles allergies croisées au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
Interactions importantes
Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
Autres mises en garde
Des cas rares de syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
Exposition plasmatique sous les différentes formes d'administration: il est à noter qu'avec la solution intraveineuse Noxafil, les concentrations de posaconazole atteintes sont nettement supérieures à celles obtenues avec Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, elle permet d'obtenir de très hautes concentrations. Concernant les concentrations de posaconazole supérieure à 4000 ng/ml, on ne dispose pas encore de suffisamment d'expériences, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut pas être exclue.
Excipients
Sodium: ce médicament contient 462 mg (20 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. La dose quotidienne maximale de ce médicament correspond à 46% de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS. Noxafil est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Cyclodextrine (sous forme de bétadex sulfobutyl-éther de sodium): ce médicament contient 6680 mg de cyclodextrine par flacon.