Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
Distribution
La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
Métabolisme
L'ibrutinib est essentiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A du cytochrome P450 en son métabolite principal, le dihydrodiol, dont l'activité inhibitrice sur la BTK est environ quinze fois plus faible que celle de l'ibrutinib. L'exposition systémique au métabolite dihydrodiol à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition à la substance de départ à l'état d'équilibre.
Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2% au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.
Élimination
La clairance intraveineuse après prise à jeun est de 62 l/h contre 76 l/h lors de prise avec un repas. En corrélation avec le fort effet de premier passage, la clairance orale apparente après prise à jeun atteint 2000 l/h versus 1000 l/h en cas de prise avec un repas. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.
Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au 14C à des sujets sains, environ 90% de la radioactivité ont été éliminés en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80%) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10% par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1% du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
Patients âgés
Les études de pharmacocinétique de population indiquent que l'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance de l'ibrutinib de la circulation.