Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité:
Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 1'552 patients traités par IMBRUVICA on monothérapie ou en association, dans trois études cliniques de phase 2 et dans sept études de phase 3 randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥10%) ont été diarrhée, neutropénie, douleurs musculosquelettiques, éruption cutanée, hémorragie, thrombopénie, nausée, ecchymoses, pyrexie, infections des voies respiratoires supérieures, arthralgies, céphalées, lymphocytose, hypertension artérielle, œdèmes périphériques, constipation, infections cutanées, stomatite, vomissements, pneumonie, crampes musculaires, vertiges, élévation de la créatinine sanguine, hyperuricémie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, pneumonie et hypertension artérielle.
Traitement en association
MW en association avec rituximab
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%, de tout grade), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 5% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: réactions liées à la perfusion, arthralgies, hypertension artérielle, asthénie, dyspepsie, fibrillation auriculaire, bronchite, grippe et ecchymoses.
Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 2% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: hypertension artérielle, pneumonie, fibrillation auriculaire, anémie et hyponatrémie.
Les effets indésirables de tout grade de cataracte sont survenus chez 6,7% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez 3,4% des patients dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).
Une flambée (flare) tumorale sous la forme d'une élévation des IgM est survenue chez 8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW.
Des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW.
LLC en association avec rituximab
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%, de tout grade), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 5% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude LLC E1912 (exposition médiane: 34,3 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: fatigue, augmentation du nombre de lymphocytes, lymphocytose, anémie, douleurs musculosquelettiques, diminution des plaquettes, thrombopénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, éruption cutanée, myalgie, hypertension artérielle, l'éruption maculo-papuleuse, arthralgies, céphalées, nausée, hémorragie, élévation de la créatinine sanguine, hématomes, contusion, toux et bilirubine sanguine augmentée.
Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 2% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude LLC E1912 (exposition médiane: 34,3 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: lymphocytose, augmentation du nombre de lymphocytes, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, hypertension artérielle, leucocytose, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de leucocytes, arthralgies et douleurs musculosquelettiques.
Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3/4 est survenue chez respectivement 42,0% et 18,8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude E1912 sur la LLC (exposition médiane: 34,3 mois) et chez 10,3% et 3,7% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois); une fibrillation auriculaire est survenue chez respectivement 8,0% et 3,1% des patients contre 5,8% et 3,3% des patients et une élévation de la créatinine sanguine a été observée chez respectivement 36,1% et 0,9% des patients contre 4,1% et 0% des patients.
Liste des effets indésirables:
Les effets indésirables apparus chez les patients traités par l'ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Les effets indésirables apparus chez les patients présentant des affections malignes à cellules B notifiés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation étaient:
Infections et infestations
Très fréquents: pneumonie (14%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (20%), infection cutanée (15%)*.
Fréquents: septicémie*†, infection urinaire, sinusite*.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: cancer cutané non mélanomateux*, carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (38%)*, thrombopénie (32%)*, lymphocytose (19%)*.
Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose.
Rares: syndrome de leucostase.
Affections du système immunitaire
Fréquents: pneumopathie interstitielle*b†.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hyperuricémie (10%).
Fréquents: hypokaliémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumoraleb.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (19%), vertiges (12%).
Fréquents: neuropathie périphérique*b.
Occasionnels: accident cérébrovasculaire†b, attaque ischémique transitoireb.
Rares: accident ischémique cérébral†b.
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble.
Occasionnels: hémorragie oculairea‡.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire*†b, insuffisance cardiaque*†b.
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragie (32%)*†, ecchymose (25%)*, hypertension artérielle (18%)*.
Fréquents: épistaxis, pétéchies.
Occasionnels: hématome sous-dural†.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (42%), vomissements (14%), stomatite (14%)*, nausées (28%), constipation (16%).
Affections hépatobiliaires
Très rares: insuffisance hépatique*a†.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruptions cutanées (35%)*.
Fréquents: urticaireb, érythèmeb, onychoclasieb.
Occasionnels: angio-œdèmeb, panniculite*b, dermatoses neutrophiliques*b.
Rares: syndrome de Stevens-Johnsona.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (20%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (37%)*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (22%), œdèmes périphériques (18%).
Investigations
Très fréquents: élévation de la créatinine sanguine (11%).
* Inclut plusieurs termes pour ces effets indésirables.
a Annonces spontanées après la mise sur le marché.
b Effets indésirables identifiés pour la première fois par des annonces spontanées après la mise sur le marché. La fréquence indiquée repose cependant sur la fréquence observée au cours des études cliniques.
† Incluant les événements avec issue fatale.
‡ Associée à une perte de vision dans certains cas.
Arrêt du traitement et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 1'552 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 6% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement ont inclus pneumonie, fibrillation auriculaire, thrombopénie, hémorragie, neutropénie, éruptions cutanées et arthralgies. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 8% des patients.
Patients âgés
Sur les 1'552 patients traités par IMBRUVICA, 52% étaient âgés de 65 ans ou plus.
Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (12% des patients ≥65 ans contre 5% des patients <65 ans) et il en a été de même pour la thrombopénie (12% des patients ≥65 ans contre 6% des patients <65 ans).
Description de certains effets indésirables
Lymphocytose
Après l'instauration du traitement par IMBRUVICA en monothérapie, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).
La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration d'IMBRUVICA en association.
Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
Sécurité à long terme
Les données de sécurité du traitement à long terme par IMBRUVICA recueillies sur une période de suivi de 5 ans auprès de 1284 patients (patients atteints de LLC/SLL naïfs de traitement n = 162, patients atteints de LLC/SLL récidivant(e) ou réfractaire n = 646, patients atteints de LCM récidivant ou réfractaire n = 370 et MW n = 106) ont été analysées. La durée médiane de traitement en cas de LLC/SLL était de 51 mois (intervalle: de 0,2 à 98 mois), 70% et 52% des patients ayant respectivement été traités pendant plus de 2 ans et 4 ans. La durée médiane de traitement en cas de LCM était de 11 mois (intervalle: de 0 à 87 mois), 31% et 17% des patients ayant respectivement été traités pendant plus de 2 ans et 4 ans. La durée médiane de traitement en cas de MW était de 47 mois (intervalle: de 0,3 à 61 mois), 78% et 46% des patients ayant respectivement été traités pendant plus de 2 ans et 4 ans. Le profil de sécurité généralement connu des patients ayant reçu IMBRUVICA était cohérent, à l'exception d'une prévalence accrue de l'hypertension; aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié. La prévalence de l'hypertension de grade 3 ou supérieur à 3 était de 4% (année 0 à 1), de 7% (année 1 à 2), de 9% (année 2 à 3), de 9% (année 3 à 4) et de 9% (année 4 à 5). L'incidence globale pour la période de 5 ans était de 11%.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.