Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques sur la dapagliflozine, plus de 15 000 patients atteints de diabète de type 2, plus de 5000 patients atteints d'insuffisance cardiaque et plus de 2000 patients atteints de néphropathie chronique ont été traités par dapagliflozine. L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans toutes les études étaient des infections de la région génitale.
La dapagliflozine 5 mg a également été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées contre placebo. L'analyse a porté sur les données de 1145 patients sous dapagliflozine 5 mg, 1193 patients sous dapagliflozine 10 mg resp. 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et en combinaison avec d'autres antidiabétiques oraux.
Dans l'étude qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2 (DECLARE), 8574 patients ont reçu Forxiga 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à Forxiga a porté sur 30'623 patients-années au total.
Dans une étude (DAPA-HF) effectuée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (FEVG ≤40%), 2368 patients ont été traités par la dapagliflozine 10 mg et 2368 patients par le placebo pendant une durée d'exposition médiane de 18 mois. La population de patients comprenait des patients présentant un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 ainsi que des diabétiques de type 2 et des non-diabétiques. Dans une étude (DELIVER) réalisée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection ventriculaire gauche légèrement réduite ou préservée (FEVG >40%), 3126 patients ont été traités par la dapagliflozine 10 mg et 3127 patients par le placebo pendant une durée d'exposition médiane de 27 mois. La population de patients comprenait des diabétiques de type 2 et des non-diabétiques ainsi que des patients présentant un DFGe ≥25 ml/min/1,73 m2.
Dans une étude effectuée chez des patients atteints de néphropathie chronique (DAPA-CKD), 2149 patients ont été traités par dapagliflozine 10 mg et 2149 patients par placebo pendant une durée d'exposition médiane de 27 mois.
La population de patients comprenait des diabétiques de type 2 et des non-diabétiques présentant un DFGe ≥25 et ≤75 ml/min/1,73 m2. Lorsque le DFGe atteignait une valeur inférieure à 25 ml/min/1,73 m2, le traitement était poursuivi.
Le profil de sécurité de la dapagliflozine était dans l'ensemble cohérent dans tous les domaines d'application étudiés. Des cas d'acidocétose diabétique ont été observés exclusivement chez les patients diabétiques.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: augmentation de l'hématocrite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypoglycémie (en cas d'utilisation avec SU ou insuline).
Fréquents: déplétion volémiquec, dyslipidémie.
Occasionnel: soif.
Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: hyperhidrose.
Indéterminé: éruption cutanéee.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent: dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie, polyurief.
Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.
Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: prurit vulvovaginal.
a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
e L'éruption cutanée inclut les termes standards recommandés suivants: éruption cutanée, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
f La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique (ACD)
Dans le cadre de l'étude DECLARE évaluant la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des événements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des événements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec événements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'événement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).
Dans l'étude DAPA-HF, une acidocétose diabétique a été signalée chez 3 patients atteints de diabète de type 2 dans le groupe dapagliflozine et aucun cas n'a été signalé dans le groupe placebo. Dans l'étude DELIVER, 3 événements confirmés d'acidocétose diabétique ont été signalés dans le groupe dapagliflozine chez 2 patients atteints de diabète de type 2 traités par insuline tandis qu'aucun événement n'est survenu dans le groupe placebo.
Dans l'étude DAPA-CKD, aucun cas d'acidocétose diabétique n'a été signalé dans le groupe dapagliflozine et une acidocétose diabétique a été signalée chez deux patients atteints de diabète de type 2 dans le groupe placebo.
Hypoglycémie
La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, des épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfonylurées et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude en association avec le glimépiride, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 48, plus souvent dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0% et 7,9%) et dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 5 mg plus glimépiride (5,5% et 8,3%) que dans le groupe traité par placebo plus glimépiride (2,1% et 2,1%).
Dans une étude en association avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg et insuline à la semaine 24 et chez 0,5% des patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg et de l'insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.
Dans l'étude DECLARE évaluant la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'événements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des événements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
Dans l'étude DAPA-HF, le nombre d'événements d'hypoglycémie grave était comparable dans les deux bras de traitement, avec à chaque fois 4 patients (0,2%). Dans l'étude DELIVER, des événements d'hypoglycémie grave ont été signalés chez 6 patients (0,2%) dans le groupe dapagliflozine et chez 7 patients (0,2%) dans le groupe placebo. Des événements d'hypoglycémie grave ont été observés uniquement chez des patients atteints de diabète de type 2.
Dans l'étude DAPA-CKD, des événements d'hypoglycémie grave ont été observés chez 14 patients (0,7%) dans le groupe dapagliflozine et chez 28 patients (1,3%) dans le groupe placebo. Les événements d'hypoglycémie graves sont survenus uniquement chez les patients atteints de diabète de type 2.
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Dans l'étude DAPA HF, aucun cas d'infection génitale grave n'a été signalé dans le groupe dapagliflozine, contre un cas dans le groupe placebo. Le traitement a dû être interrompu chez sept patients (0,3%) dans le groupe dapagliflozine en raison d'un événement indésirable dû à une infection génitale, et chez aucun patient dans le groupe placebo. Dans l'étude DELIVER, une infection génitale grave a été signalée chez un patient (<0,1%) dans chaque groupe de traitement. Le traitement a dû être interrompu chez 3 patients (0,1%) dans le groupe dapagliflozine en raison d'un événement indésirable dû à une infection génitale, et chez aucun patient dans le groupe placebo.
Dans l'étude DAPA-CKD, des cas d'infections génitales graves ont été signalés chez 3 patients (0,1%) dans le groupe dapagliflozine contre aucun cas dans le groupe placebo. Le traitement a dû être interrompu chez 3 patients (0,1%) dans le groupe dapagliflozine en raison d'un événement indésirable dû à une infection génitale et chez aucun patient dans le groupe placebo.
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent correspondant étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient occasionnels et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
Des infections des voies urinaires graves sont survenues dans l'étude DAPA-HF et dans l'étude DELIVER à une fréquence faible et sans différences significatives entre les bras de traitement. Ces infections ont touché 14 patients (0,6%) et 17 patients (0,7%) (dapagliflozine versus placebo) dans l'étude DAPA-HF et 41 patients (1,3%) et 37 (1,2%) patients (dapagliflozine versus placebo) dans l'étude DELIVER. Dans l'étude DAPA-HF, le traitement a été interrompu en raison d'un événement indésirable dû à une infection des voies urinaires chez 5 patients (0,2%) dans chacun des deux groupes (dapagliflozine et placebo). Dans l'étude DELIVER, le traitement a été interrompu chez 13 patients (0,4%) dans le groupe dapagliflozine et chez 9 patients (0,3%) dans le groupe placebo en raison d'événements indésirables dus à des infections des voies urinaires.
Dans l'étude DAPA-CKD, des cas d'infections des voies urinaires graves ont été rapportés chez 29 patients (1,3%) dans le groupe dapagliflozine et chez 18 patients (0,8%) dans le groupe placebo. Le traitement a été interrompu en raison d'un événement indésirable dû à une infection des voies urinaires chez 8 patients (0,4%) dans le groupe dapagliflozine et chez 3 patients (0,1%) dans le groupe placebo.
Effets indésirables rénaux
L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dl versus 0,008 mg/dl et 0,019 mg/dl versus 0,008 mg/dl).
Paramètres biologiques
Augmentation de l'hématocrite
Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris Forxiga. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
Taux accru de phosphate sérique inorganique
À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous Forxiga 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
Effet sur les lipides
À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.