Pharmacocinétique

Absorption
Le degré d'exposition à l'arsenic augmente avec l'augmentation de la dose.
Les taux plasmatiques d'arsenic atteignent un pic maximum à la fin de la perfusion.
La forme inorganique, lyophilisée du trioxyde d'arsenic, mise en solution, forme immédiatement le produit d'hydrolyse: l'acide arsénieux (AsIII). AsIII est la forme pharmacologiquement active du trioxyde d'arsenic.
Distribution
Le volume de distribution (Vd) de l'AsIII est élevé (> 400 l) indiquant une distribution significative dans les tissus, avec une liaison négligeable aux protéines.
En administration quotidienne, les taux plasmatiques ont atteint leur niveau d'équilibre en 8 à 10 jours.
Le volume de distribution est aussi dépendant du poids, augmentant avec l'augmentation du poids corporel. L'arsenic s'accumule principalement dans le foie, le rein et le cœur, et dans une moindre mesure, dans le poumon, les cheveux et les ongles.
Métabolisme
Les sels trivalents d'arsenic (AsIII) sont méthylés chez l'homme et excrétés dans l'urine.
Le métabolisme du trioxyde d'arsenic implique l'oxydation de l'acide arsénieux (AsIII), la forme active du trioxyde d'arsenic, en acide arsénique (AsV) ainsi que la méthylation oxydative en acide monométhylarsonique (MMAV) et en acide diméthylarsinique (DMAV) par des méthyltransférases, essentiellement dans le foie.
Les métabolites pentavalents MMAV et DMAV sont lents à apparaître dans le plasma (environ 10-24 heures après la première administration de trioxyde d'arsenic), mais du fait de leur demi-vie longue, ils s'accumulent plus que l'AsIII lors d'administration de doses multiples.
L'étendue de l'accumulation de ces métabolites dépend du schéma posologique. L'accumulation suivant une administration de doses multiples est approximativement de 1,4 à 8 fois supérieure à celle suivant une administration en dose unique. L'AsV est présent dans le plasma uniquement à des concentrations relativement faibles.
Dans des études enzymatiques menées in vitro sur microsomes hépatiques humains, il a été démontré que le trioxyde d'arsenic ne possédait pas d'activité inhibitrice sur les substrats des enzymes principaux de cytochromes P450 (tels que 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).
Les médicaments substrats de ces enzymes P450 ne sont pas censés induire une interaction avec le TRISENOX.
Élimination
Environ 15% de la dose administrée de TRISENOX est excrétée dans les urines en AsIII inchangé. Les métabolites méthylés de l'AsIII (MMAV, DMAV) sont principalement excrétés dans les urines. La concentration plasmatique de l'AsIII décline de manière biphasique à partir de la concentration du pic plasmatique avec une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 10 à 14 heures. La clairance totale de l'AsIII pour un intervalle de dose unique de 7-32 mg (administrée à 0,15 mg/kg) est de 49 l/h; la clairance rénale est de 9 l/h.
La clairance ne dépend ni du poids corporel ni d'une dose supérieure à la marge posologique étudiée. Les demi-vies moyennes d'élimination terminale estimées des métabolites MMAV et DMAV sont respectivement de 32 h et de 70 h.
Chez les patients atteints de LPA, l'administration quotidienne de 0,15 mg/kg/jour de trioxyde d'arsenic a pratiquement quadruplé l'excrétion urinaire d'arsenic après 2 à 4 semaines, par rapport aux valeurs de référence.
Linéarité/non-linéarité
Dans l'intervalle de dose unique absolu de 7 à 32 mg (administrée à 0,15 mg/kg), la biodisponibilité (ASC) apparaît linéaire. La décroissance à partir de la concentration du pic plasmatique d'AsIII intervient de manière biphasique et est caractérisée par une phase initiale de distribution rapide suivie d'une phase terminale d'élimination lente. Après administration de 0,15 mg/kg à une fréquence journalière (n=6) ou bihebdomadaire (n=3), l'accumulation d'AsIII a été approximativement doublée par rapport à celle observée en administration unique.
Cette accumulation était légèrement supérieure à ce qui était attendu sur la base des résultats en dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des données pharmacocinétiques chez des patients ayant une insuffisance hépatique faible à modérée avec un carcinome hépatocellulaire indiquent que l'AsIII ou l'AsV ne s'accumulent pas lorsque les perfusions sont bihebdomadaires. Sur la base des ASC doses-normalisées (par mg de dose), une augmentation de la biodisponibilité de l'AsIII, de l'AsV, du MMAV et du DMAV n'a pas été clairement constatée en cas d'altération de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La clairance plasmatique de l'AsIII n'a pas été altérée chez les patients présentant une insuffisance rénale faible (clairance de la créatinine de 50-80 ml/min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30-49 ml/min). La clairance plasmatique de l'AsIII chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) était 40% inférieure à celle de patients ayant une fonction rénale normale.
La biodisponibilité du MMAV et du DMAV semble augmenter chez les patients ayant une insuffisance rénale; la conséquence clinique en est inconnue mais aucune augmentation de la toxicité n'a été notée.
L'utilisation de TRISENOX chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.
L'exposition systémique au MMAV (acide monométhylarsonique) et au DMAV (acide diméthylarsinique) était en tendance accrue chez les patients insuffisants rénaux. Les conséquences cliniques de cette particularité ne sont pas connues, mais aucune toxicité supplémentaire n'a été observée.