Mises en garde et précautions

Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.
Syndrome d'activation des leucocytes (Syndrome de différenciation LPA)
Dans les études cliniques, 27 % des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire et traités par TRISENOX sans administration préventive de corticostéroïdes ont présenté des symptômes analogues à ceux du syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA-APL), ou syndrome de différenciation LPA.
Ce syndrome est caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose, et peut avoir une issue fatale.
Pour prévenir la survenue d'un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement d'induction chez les patients atteints de LPA, on peut administrer de la prednisone (0,5 mg/kg/jour pendant toute la durée du traitement d'induction) à partir du premier jour du traitement d'induction.
Même après l'administration préventive de prednisone à la dose de 0,5 mg/kg/jour, 15 (19 %) des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) ont développé un syndrome de différenciation LPA. Chez 5 (6%) des patients traités par TRISENOX en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA), le syndrome de différenciation a été jugé sévère.
Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, constats anormaux à l'auscultation thoracique ou à la radiographie), le traitement par TRISENOX et ATRA doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à haute dose (dexaméthasone 10 mg deux fois par jour par voie intraveineuse) doit immédiatement être instaurée indépendamment de la numération leucocytaire et poursuivie 3 jours ou plus, jusqu'à la régression des symptômes. Un traitement diurétique complémentaire est également recommandé s'il est cliniquement justifié/nécessaire.
Chez la majorité des patients, l'arrêt définitif du traitement par TRISENOX n'est pas nécessaire pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA.
Après la régression des signes et symptômes, le traitement par TRISENOX et ou l'ATRA peut être repris en utilisant pendant les 7 premiers jours 50% de la dose précédente. En l'absence d'aggravation dans le sens de la toxicité subie antérieurement, le traitement par TRISENOX et/ou l'ATRA peut ensuite être poursuivi à la dose complète. Si cela entraîne une réapparition des symptômes, il faut revenir à la dose réduite précédente de TRISENOX et/ou d'ATRA.
Il est recommandé de ne pas administrer de chimiothérapie parallèlement à la corticothérapie, étant donné qu'on ne dispose d'aucune expérience concernant l'administration conjointe de corticostéroïdes et d'une chimiothérapie lors du traitement du syndrome d'activation des leucocytes induit par TRISENOX.
Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG):
Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo-ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsades de pointes, qui peut être fatale.
Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsades de pointes est en corrélation avec le degré de prolongation de l'intervalle QT, avec l'administration concomitante de produits prolongeant
l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex.: quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex.: thioridazine), les antidépresseurs (ex.: amitriptyline), certains macrolides (ex.: érythromycine), certains antihistaminiques, certains antibiotiques de la famille des quinolones et autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, avec des antécédents de torsades de pointes, avec une prolongation préexistante de l'intervalle QT, avec une insuffisance cardiaque, avec l'administration de diurétiques éliminant le potassium, d'amphotéricine B ou avec une autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Dans les études cliniques, 16 sur 40 (40%) des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire et traités par TRISENOX ont subi au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec.
La prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8ème semaine suivant la perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsades de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic.
Dans les études cliniques, 12 sur 77 (15,6%) des patients avec une LPA nouvellement diagnostiquée ont présenté un allongement du QTc sous traitement par le trioxyde d'arsenic en association avec l'ATRA (voir la section «Patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque non élevé» dans la rubrique «Propriétés/Effets»). Chez un patient atteint d'une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d'induction a été interrompu en raison d'une prolongation importante de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d'induction.
Recommandations de contrôle de l'ECG et du profil électrolytique
Avant de commencer un traitement par TRISENOX, un ECG doit être pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes et de la créatinine.
Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées, les traitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus si possible, et les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsades de pointes devront faire l'objet d'une surveillance.
Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/l et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dl. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue > 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants; l'avis d'un spécialiste devrait également être sollicité si possible et le rapport bénéfices/risques doit être comparé entre la poursuite et l'interruption du traitement par TRISENOX.
En cas de syncope ou d'irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Après le rétablissement, le traitement doit être repris à une dose égale à 50% de la dose quotidienne précédente. En l'absence d'une réapparition de l'allongement du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, TRISENOX peut être administré la deuxième semaine à la dose de 0,11 mg/kg/jour. Si le patient ne présente toujours pas d'allongement du QTc, la dose quotidienne initiale peut être reprise à 100%. On ne dispose pas d'informations sur l'influence de TRISENOX sur l'intervalle QTc pendant la perfusion.
Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.
Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)
Dans les études cliniques, 43 sur 77 (63,2%) des patients atteints d'une LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible ou intermédiaire ont subi des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 sous traitement d'induction ou de consolidation par TRISENOX en association avec l'ATRA. Les effets toxiques ont toutefois régressé après l'arrêt temporaire de TRISENOX, de l'ATRA ou des deux (voir les rubriques «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»). Si une hépatotoxicité de grade 3 ou plus selon les critères de toxicité courants du National Cancer Institute est observée à un moment donné, le traitement par TRISENOX doit être interrompu avant sa fin prévue. Après régression des taux de bilirubine et/ou d'ASAT et/ou de phosphatase alcaline à une valeur inférieure à 4 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par TRISENOX doit être repris à une dose égale à 50% de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. En l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure, le traitement par TRISENOX peut ensuite être poursuivi à la dose complète. Si l'hépatotoxicité réapparaît, le traitement par TRISENOX doit être définitivement abandonné.
Analyses de laboratoire
Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.
Hyperleucocytose
Certains patients atteints de LPA récidivante/réfractaire ont développé une hyperleucocytose (≥10 x 103/μl) sous TRISENOX. Aucune corrélation n'est trouvée entre la numération leucocytaire initiale et le développement d'une hyperleucocytose ou le taux maximal de leucocytes constaté.
L'hyperleucocytose n'a jamais été traitée par une chimiothérapie complémentaire; elle a régressé au cours de la poursuite du traitement par TRISENOX. À l'exception d'un patient chez lequel on a trouvé 22 x 103 leucocytes/μl pendant le traitement de consolidation, le taux de leucocytes était plus bas pendant la phase de consolidation que dans la phase d'induction, avec des valeurs <10 x 103/μl.
Les études cliniques auprès de patients atteints de LPA récidivante/réfractaire montrent qu'une hyperleucocytose se développe en phase d'induction chez ~10% des patients, dont ~3% avec une sévérité de grade 3 ou 4. Les taux de leucocytes ont cependant baissé ou se sont normalisés avant l'obtention d'une rémission médullaire, si bien qu'il n'a pas été nécessaire de recourir à une chimiothérapie cytotoxique ou à une leucophérèse.
Dans les études cliniques, une hyperleucocytose a été observée dans le cadre du traitement d'induction chez 35 sur 74 (47%) des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible ou intermédiaire. Tous ces cas ont cependant été traités avec succès par l'hydroxycarbamide.
Les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée ou de LPA récidivante/réfractaire qui développent une hyperleucocytose persistante après le début du traitement doivent recevoir de l'hydroxycarbamide. L'administration d'hydroxycarbamide doit être poursuivie à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à ≤10 x 103/μl, la dose étant ensuite diminuée progressivement.
Tableau 1

Développement de nouvelles tumeurs primaires
Le trioxyde d'arsenic, principe actif de TRISENOX, est cancérogène chez l'homme. Les patients doivent être surveillés quant au développement de nouvelles tumeurs primaires.
Encéphalopathie
Des cas d'encéphalopathie ont été signalés sous trioxyde d'arsenic. Une encéphalopathie de Wernicke a été rapportée après le traitement par le trioxyde d'arsenic chez des patients qui présentaient une carence en vitamine B1. Les patients présentant un risque de carence en vitamine B1 doivent être surveillés étroitement quant aux signes et symptômes d'une encéphalopathie après l'instauration du traitement par le trioxyde d'arsenic. Dans certains cas, une supplémentation en vitamine B1 a fait régresser la maladie.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».