Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques, des effets indésirables de grade CTC 3 ou 4 sont survenus chez 37% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont inclus une hyperglycémie (10 à 18%), une hypokaliémie (13 à 27%), une neutropénie (8%) et une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT, 8%). Les bilans hématologiques ont révélé une hyperleucocytose chez 50% des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire.
Ainsi qu'attendu, ce groupe de patients atteints de LPA récidivante/réfractaire a fréquemment subi des effets indésirables sérieux (1 à 10%). Dans ce cadre, les cas de syndrome de différenciation LPA (27%), d'hyperleucocytose, d'allongement du QT (jusqu'à 40%, dont 1 avec torsade de pointes), de fibrillation/flutter auriculaire et d'hyperglycémie ont été attribués à TRISENOX, de même que différents effets indésirables sérieux tels que thrombopénie (associée à des hémorragies), infections, douleurs, diarrhée, neuropathie ou nausées.
D'une façon générale, les effets indésirables apparus au cours du traitement ont diminué avec le temps – peut-être à cause d'une amélioration de la maladie de base – chez les patients atteints de LPA récidivante/réfractaire. Les patients ont globalement mieux toléré (moins d'effets toxiques) le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de la superposition entre les effets indésirables et le processus pathologique non contrôlé au début du traitement, ainsi que des nombreux médicaments nécessaires pour contrôler les symptômes et le processus pathologique.
Dans une étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, ayant évalué l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associé à une chimiothérapie en comparaison avec l'ATRA associé au trioxyde d'arsenic chez des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire (étude APL0406), des effets indésirables sévères comprenant hépatotoxicité (63%), thrombopénie (88%), neutropénie (79%), syndrome de différenciation LPA (19%) et allongement du QTc (16%) ont été observés chez des patients traités par le trioxyde d'arsenic.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants (listés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d'organes) ont été signalés dans le cadre d'études cliniques et/ou dans des rapports postcommercialisation chez des patients atteints de LPA récidivante/réfractaire ou de LPA nouvellement diagnostiquée. Les fréquences sont indiquées comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000) et rares (<1/1000, ≥1/10'000).
Infections et infestations:
Très fréquents: infection (22%), pneumonie (18%), sepsis (17%).
Fréquents: zona, infection fongique, taux accru de protéine C-réactive.
Occasionnels: infection mycobactérienne, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, infection à Herpes simplex, myocardite, gastro-entérite virale.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées:
Fréquents: syndrome myélodysplasique.
Occasionnels: progression d'un néoplasme malin, leucémie aiguë myéloblastique, glioblastome multiforme, myélome multiple.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: leucémie aiguë promyélocytaire.
Occasionnels: récidive de leucémie, mélanome malin, cancer du pancréas.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très fréquents: neutropénie (44%), thrombopénie (11%).
Fréquents: anémie, pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée, leucocytose, insuffisance médullaire sévère.
Affections du système immunitaire:
Occasionnels: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Fréquents: hypokaliémie, déshydratation, hyperglycémie, réduction de l'appétit, Hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, prise de poids.
Occasionnels: hypoalbuminémie, hypophosphatémie, perte de poids, taux accru de bicarbonate, taux réduit de protéines totales.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: hypomagnésémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.
Occasionnels: diabète, hypermagnésémie.
Affections psychiatriques:
Fréquents: état confusionnel, insomnie.
Occasionnels: agitation.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: modification de l'humeur.
Occasionnels: anxiété.
Affections du système nerveux:
Fréquents: neuropathie périphérique, accident vasculaire cérébral, céphalée, crise de convulsions, sensation de vertige, encéphalopathie, léthargie, coma, hydrocéphalie, somnolence.
Occasionnels: hypoesthésie, syncope, paresthésie, trouble cognitif, modification de l'état de conscience, paralysie faciale, névralgie.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: tremblement, aphasie.
Occasionnels: démence, neuropathie axonale, hémorragie du système nerveux central, altération du sens gustatif, hémiparésie, polyneuropathie.
Fréquence indéterminée: encéphalopathie de Wernicke.
Affections oculaires:
Fréquents: détérioration de la vue, oedème périorbitaire.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Occasionnels: vue double, sécrétion accrue de liquide lacrymal, hyperémie oculaire, douleurs oculaires, photophobie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Occasionnels: vertige.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: surdité.
Occasionnels: hyperacousie, acouphène.
Affections cardiaques:
Très fréquents: allongement de l'intervalle QT à l'ECG (33%).
Fréquents: insuffisance cardiaque, arythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire, épanchement péricardique, arrêt cardiaque, tachycardie, infarctus du myocarde, syndrome du QT long, tachycardie supra-ventriculaire, bloc atrio-ventriculaire.
Occasionnels: bradycardie, cardiomyopathie, flutter auriculaire, myocardite.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: maladies cardiaques, anomalies à l'électrocardiogramme.
Occasionnels: dissociation atrio-ventriculaire, sclérose valvulaire aortique, cardiotoxicité, onde T inversée à l'électrocardiogramme.
Affections vasculaires:
Fréquents: hypotension, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, taux sanguin accru de lactate déshydrogénase, INR accru, temps de prothrombine accru, taux accru de produits de dégradation de la fibrine.
Occasionnels: hémorragie, choc.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: sensation de chaleur.
Occasionnels: hypertension, vascularite, temps de céphaline activée augmenté, taux accru d'éosinophiles, taux sanguin réduit de fibrinogène, taux accru de monocytes.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Très fréquents: syndrome de différenciation LPA (14%), dyspnée (13%).
Fréquents: épanchement pleural, insuffisance respiratoire, hypoxie, oedème pulmonaire, infiltration pulmonaire, détresse respiratoire, embolie pulmonaire, toux, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonite, pneumopathie interstitielle, affection des voies respiratoires, épistaxis.
Occasionnels: hémorragie pulmonaire, broncho-pneumopathie chronique obstructive, douleurs oro-pharyngées, sibilances, congestion des sinus, hypertension pulmonaire.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: nausée, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, hémorragie gastro-intestinale, constipation, pancréatite, ballonnement, dyspepsie, stomatite, flatulences.
Occasionnels: iléus, obstruction de l'intestin, syndrome abdominal aigu, ascite, perforation intestinale, oesophagite.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: hypoesthésie orale.
Occasionnels: sécheresse buccale, sécheresse des lèvres, gingivite.
Affections hépatobiliaires:
Fréquents: lésions hépatocellulaires, défaillance hépatique.
Occasionnels: cholécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquents: dermatite, prurit.
Occasionnels: érythème, urticaire, éruption cutanée exfoliative, hyperhidrose, affection cutanée, psoriasis.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: hyperpigmentation de la peau.
Occasionnels: alopécie, vésicules.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquents: douleurs dorsales, arthralgie, douleurs dans une extrémité, douleurs osseuses, faiblesse musculaire, douleurs du système musculo-squelettique.
Occasionnels: douleurs de la nuque, myalgie, spasmes musculaires, douleurs au niveau des flancs.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: taux sanguin accru de créatine phosphokinase.
Affections du rein et des voies urinaires:
Fréquents: lésions rénales aiguës, défaillance rénale, altération de la fonction rénale.
Occasionnels: rétention urinaire, hématurie.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: dysurie, taux sanguin accru d'urée.
Occasionnels: néphrite tubulo-interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein:
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: saignement vaginal.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquents: fièvre (24%).
Fréquents: fatigue, douleurs thoraciques de cause non cardiaque, asthénie, oedème, frissons, décès soudain, douleurs, muqueuse enflammée, malaise, interaction médicamenteuse, syndrome de défaillance multiviscérale, taux sanguin accru de phosphatase alcaline.
Occasionnels: extravasation au site de perfusion, oedème facial, douleurs au site du cathéter, progression de la maladie.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: inefficacité du médicament.
Occasionnels: hématome au site du cathéter.
Actes médicaux et chirurgicaux:
Occasionnels: thoracostomie.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:
Fréquents: hématome sous-dural, chute.
Occasionnels: fracture, contusion.
Cas individuels observés hors des études (expérience pratique):
Fréquents: intoxication par un métal.
Occasionnels: taux urinaire accru d'arsenic.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Toxicité hématologique et gastro-intestinale
Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 et des thrombopénies de grade 3 ou 4 sont survenues chez des patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée à risque faible à intermédiaire.
Neuropathie périphérique
Les neuropathies périphériques et les paresthésies/dysesthésies sont des effets bien connus de l'arsenic présent dans l'environnement. Deux patients ont arrêté prématurément le traitement à cause de cet effet indésirable. Un des deux a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre de son plan de traitement suivant. Des symptômes de neuropathie se sont développés chez 44% des patients. Ils étaient d'intensité faible à modérée dans la plupart des cas et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.