Composition

Principe actif
Brimonidinum (ut Brimonidini tartras).
Excipients
Conserv.: E 218, phenoxyethanolum; propylenglycolum, Excipiens ad gelatum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 gramme de gel contient 3,3 mg de brimonidine, équivalent à 5 mg de tartrate de brimonidine.

Indications/possibilités d’emploi

Mirvaso est utilisé pour le traitement symptomatique de l’érythème facial associé à la rosacée chez l’adulte.

Posologie/mode d’emploi

Posologie
Utilisation unique en 24 heures, à un moment donné convenant au patient, aussi longtemps que l’érythème facial est présent.
La dose journalière maximale recommandée est de 1 g au total, réparti en cinq petits pois de gel (voir également « Mode d’emploi »).
Groupes de patients particuliers
Patients âgés de plus de 65 ans
On ne dispose que de données cliniques limitées au sujet de l’efficacité et de l’innocuité de Mirvaso chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique « Effets indésirables »).
Enfants et adolescents
Jusqu’à présent, l’innocuité et l’efficacité de Mirvaso chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. On ne dispose pas de données.
En raison de risques systémiques graves sur le plan de l’innocuité, Mirvaso est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir « Contre-indications »). Des risques sur le plan de l’innocuité ont également été identifiés à propos de la résorption systémique de la brimonidine pour la catégorie d’âge de 2 à 12 ans. Mirvaso ne sera pas utilisé chez les enfants et les adolescents entre 2 et 18 ans.
Mode d’emploi
Utilisation cutanée dans une quantité équivalente à un petit pois de produit sur les 5 zones du visage (front, menton, nez, chaque joue).
Mirvaso doit être appliqué en couche mince sur tout le visage doucement et uniformément en évitant les yeux, les paupières, les lèvres, la bouche et l’intérieur du nez. Mirvaso ne doit être utilisé que sur le visage.
Lavez-vous les mains immédiatement après avoir appliqué Mirvaso.
On ne dispose certes pas de données d’études cliniques comparatives avec et sans utilisation concomitante d’autres préparations topiques pour le traitement de la rosacée, cependant les résultats d’une étude ouverte au long cours portant sur l’innocuité indiquent que Mirvaso peut être utilisé concomitamment avec d’autres médicaments topiques pour le traitement de lésions inflammatoires associées à la rosacée ainsi qu’avec des produits cosmétiques. De tels produits ne doivent pas être appliqués immédiatement avant l’application journalière de Mirvaso, mais bien après que Mirvaso Gel a été absorbé par la peau.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Enfants âgés de moins de 2 ans.
Patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (par exemple sélégiline ou moclobémide) et patients prenant des antidépresseurs tricycliques (comme l’imipramine) ou des antidépresseurs tétracycliques (comme la maprotiline, la miansérine ou la mirtazépine) pouvant influencer la transmission noradrénergique.

Mises en garde et précautions

Mirvaso ne doit pas être appliqué sur une peau irritée (notamment après un traitement au laser ou après une exposition au rayonnement ultraviolet) ni sur des plaies ouvertes.
Après la commercialisation, des cas de bradycardie, d’hypotension (notamment d’hypotension orthostatique) et de sensations vertigineuses ont été signalés. Certains de ces cas ont nécessité une hospitalisation.
En cas d’irritations sévères ou d’allergie de contact, le traitement par Mirvaso doit être arrêté et le patient doit s’adresser au médecin.
Érythème et flush
L’efficacité de Mirvaso commence à s’estomper au bout de quelques heures après l’utilisation. Chez quelques patients, une réapparition de l’érythème et du flush a été rapportée, qui, par comparaison avec l’état initial, était plus sévère. La plupart de ces cas sont survenus dans le courant des deux premières semaines du traitement (voir chapitre « Effets indésirables »).
Le moment entre l’application de Mirvaso et le début du flush a varié entre env. 30 minutes et plusieurs heures (voir chapitre « Effets indésirables »).
Dans la plupart des cas, l’érythème ou le flush ont disparu à l’arrêt de Mirvaso.
Mirvaso doit être arrêté si l’érythème s’aggrave. Des mesures symptomatiques, telles que le rafraîchissement, l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens et d’antihistaminiques, peuvent apporter un soulagement.
Une réapparition d’un érythème aggravé et d’un flush aggravé après une nouvelle administration de Mirvaso a été rapportée. Avant de poursuivre le traitement sur l’entièreté du visage, Mirvaso sera par conséquent tout d’abord appliqué sur une petite surface du visage pendant au moins un jour.
Le patient doit être informé que la posologie prescrite et la fréquence d’utilisation (une fois par jour en couche mince) ne doivent pas être dépassées.
Mirvaso ne doit pas être appliqué dans la région des yeux.
Toute augmentation de la quantité appliquée journalièrement et/ou une fréquence accrue de l’utilisation journalière doit être évitée, étant donné que l’innocuité de doses journalières plus élevées ou d’une utilisation journalière multiple n’a pas fait l’objet d’une étude.
Mirvaso n’a pas été examiné chez les patients traités concomitamment par un collyre contenant un alpha-agoniste. La prudence est de rigueur lors de l’instauration concomitante et de la poursuite d’un traitement par collyre contenant un alpha-agoniste, étant donné qu’un risque accru de survenue d’effets indésirables systémiques existe.
Réactions allergiques systémiques aiguës
Des réactions allergiques systémiques aiguës ont été observées. Celles-ci peuvent aller de symptômes légers à des réactions sévères et peuvent se manifester par des troubles respiratoires (dyspnée), des complications cardiovasculaires (p. ex. hypotension), un malaise, un angioœdème des muqueuses et de l’urticaire ou des nausées. De tels symptômes ainsi qu’un érythème cutané sévère peraigu accompagné de prurit éloigné de la zone d’application indiquent une réaction anaphylactique/anaphylactoïde potentiellement sévère qui est à délimiter d’une pure symptomatologie de flush. Le traitement par Mirvaso doit être arrêté immédiatement et des mesures adéquates doivent être prises. En cas de chute de la tension artérielle, d’angioœdème des voies respiratoires ou d’asthme, entre autres par de l’adrénaline 0,3 mg par voie intramusculaire.
Les agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques peuvent détériorer les symptômes pathologiques chez les patients atteints:
d’affections cardiovasculaires sévères ou instables ou incontrôlées;
de dépression, d’insuffisance cérébrale ou coronarienne, du phénomène de Raynaud, d’hypotension orthostatique, de thromboangiite oblitérante, de sclérodermie ou du syndrome de Sjögren.
Mirvaso n’a pas fait l’objet d’une étude chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale ou hépatique; la prudence est de rigueur lors du traitement de tels patients.
Mirvaso contient du méthylparahydroxybenzoate (E 218) pouvant causer des réactions allergiques (éventuellement tardives) ainsi que du propylène glycol pouvant causer des irritations cutanées.

Interactions

Des études portant sur des interactions n’ont pas été menées.
Mirvaso est contre-indiqué chez les patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) ainsi que chez les patients sous antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques qui peuvent influencer la transmission noradrénergique.
Bien qu’aucune étude spécifique portant sur les interactions médicamenteuses avec Mirvaso n’ait été réalisée, l’éventualité d’un effet additif ou d’une potentialisation de l’effet doit être prise en considération lors de la prise concomitante de dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques).
On ne dispose pas de données sur les concentrations des catécholamines circulantes après l’utilisation de Mirvaso. Toutefois, la prudence est de rigueur chez les patients qui prennent des médicaments qui peuvent influencer le métabolisme et la résorption d’amines circulantes, tels que p. ex. chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine.
La prudence est de rigueur lors de l’instauration (ou de la modification de la dose) d’un traitement systémique concomitant (indépendamment de la forme pharmaceutique) qui peut interagir avec les agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques ou influencer leur effet, c.-à-d. les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (p. ex. isoprénaline, prazosine).
La brimonidine peut causer une chute de la tension artérielle cliniquement non pertinente chez certains patients. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors d’une utilisation concomitante de la brimonidine avec des médicaments tels que des antihypertenseurs et/ou des glycosides cardiaques.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Jusqu’à présent, il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la brimonidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique « Données de sécurité précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Mirvaso pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si la brimonidine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né et l’enfant ne peut être exclu. Mirvaso ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’influence de Mirvaso sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a pas fait l’objet d’une étude.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques sont l’érythème, le prurit, les rougeurs et les sensations de brûlure cutanée, qui ont affecté de 1,2 à 3,3% des patients. Ces réactions sont généralement d’intensité légère à modérée et ne nécessitent habituellement pas l’arrêt du traitement. Aucune différence significative des profils de sécurité n’a été observée entre les sujets de 18 à 64 ans.
Après commercialisation, les événements indésirables suivants ont été signalés:
une aggravation de l’érythème, un flush et une sensation de brûlure de la peau, une pâleur de la peau au point d’application; une hypotension (notamment hypotension orthostatique), une bradycardie, des syncopes, une hypothermie et des sensations vertigineuses, dont certains cas ont nécessité un traitement à l’hôpital; des réactions allergiques systémiques aiguës, notamment angioœdème jusqu’à des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes. Dans certains cas, ces réactions sont apparues dans le contexte de traitements au laser ou d’une exposition au rayonnement ultraviolet (voir chapitre « Mises en garde et précautions »).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000)
.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue*: bradycardie
Affections du système nerveux
Occasionnel: céphalées, paresthésie
Affections oculaires
Occasionnel: œdème palpébral
Affections vasculaires
Fréquent: rougeur.
Rare: hypotension
Fréquence inconnue*: sensation vertigineuse***
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: congestion nasale.
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: sécheresse buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: érythème, prurit, sensation de brûlure au niveau de la peau, pâleur de la peau au point d’application**, aggravation de la rosacée.
Occasionnel: dermatite, irritations cutanées, chaleur au niveau de la peau, dermatite de contact, dermatite de contact allergique, sécheresse cutanée, douleur de la peau, gêne cutanée, éruption papuleuse, acné, visage gonflé*, urticaire*.
Rare: angioœdème
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques systémiques aiguës*, accompagnées entre autres de dyspnée, de gonflements du visage, d’urticaire et d’angioœdème, voir mises en garde et précautions.
Troubles généraux et anomalies au site d’application
Occasionnel: sensation de chaleur, extrémités froides.
* Expérience post-marketing
** Dans certains cas, une pâleur de la peau au point d’application peut s’associer à des réactions systémiques telles qu’hypotension, bradycardie, syncopes et hypothermie.
*** Également signalée au cours de la période post-marketing

Surdosage

Les cas rapportés de surdosage par voie orale avec d’autres alpha2-agonistes ont été associés aux symptômes tels qu’hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.
Le traitement d’un surdosage par voie orale repose sur des mesures symptomatiques et supportives. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée.
Enfants et adolescents
Des effets indésirables graves ont été rapportés après ingestion accidentelle de Mirvaso par deux jeunes enfants d’un participant à une étude clinique. Les enfants ont présenté des symptômes compatibles avec des cas de surdosage par voie orale avec des alpha2-agonistes précédemment signalés chez de jeunes enfants. L’un ou les deux enfants présentaient les effets indésirables suivants: léthargie, détresse respiratoire avec phases d’apnée nécessitant une intubation, bradycardie sinusale, confusion, hyperactivité psychomotrice et diaphorèse. Les deux enfants ont été hospitalisés et un rétablissement complet en 24 heures exempt de séquelles a été rapporté chez les deux enfants.

Propriétés/Effets

Code ATC: D11AX21
Mécanisme d’action
La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif. La brimonidine est 1000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha1-adrénergiques.
Pharmacodynamique
L’application cutanée sur le visage d’un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif réduit l’érythème par une vasoconstriction cutanée directe.
Efficacité clinique
L’efficacité de Mirvaso dans le traitement de l’érythème facial modéré à sévère déclenché par la rosacée a été démontrée dans deux études cliniques de schéma identique, randomisées, menées en aveugle, contrôlées contre véhicule de Mirvaso. Ces études ont été menées sur 553 sujets, âgés de 18 ans et plus, traités une fois par jour pendant 4 semaines par Mirvaso ou par son véhicule. Parmi ces sujets, dont la majorité était des Caucasiens, 539 ont complété les 29 jours de traitement.
Le critère d’évaluation principal était un score composite de succès thérapeutique: le nombre de participants présentant au jour 29 une réduction de 2 points des 2 scores EEC et AEP. Les résultats de ces deux études cliniques ont démontré que l’utilisation de Mirvaso une fois par jour pendant 29 jours était significativement plus efficace (p<0,001) que le véhicule (gel) en termes de réduction de l’érythème facial associé à la rosacée. Dans le sous-groupe de patients présentant un érythème sévère au jour 1 (grade 4 d’EEC ou d’AEP) et représentant 26% des patients randomisés, ces résultats étaient similaires et statistiquement significatifs pour les deux études poolées (p=0,003). En outre, une supériorité statistique significative a été démontrée pour Mirvaso par rapport au véhicule (gel) (p<0,001) chez l’ensemble des sujets en termes de rapidité d’apparition d’un effet cliniquement significatif (score composite de 1 point pour le succès thérapeutique pour l’EEC et l’AEP) 30 minutes après la première application au jour 1 (critère d’évaluation secondaire 27,9% vs 6,9% dans l’étude 1; 28,4% vs 4,8% dans l’étude 2), et en termes d’obtention d’un effet cliniquement significatif (score composite de 1 point pour l’EEC et l’AEP) au jour 29 (critère d’évaluation tertiaire).
EEC et AEP étaient définis comme suit:
EEC: évaluation de l’érythème par le clinicien: 0 = peau pure sans signes d’érythème, 1 = peau quasiment pure, rougeur minime, 2 = érythème léger; présence d’une rougeur visible, 3 = érythème modéré + rougeur marquée et 4 = érythème sévère + rougeur très prononcée.
AEP: auto-évaluation par le patient: 0 = absence de rougeur, 1 = rougeur très légère, 2 = rougeur légère, 3 = rougeur modérée et 4 = rougeur sévère.
Tableau 1: Résultats des études d’autorisation de phase 3: améliorations de 2 points des scores EEC et AEP.

Tableau 2: Résultats des études d’autorisation de phase 3: amélioration de 1 point des scores EEC et AEP au jour 29.

Aucune tendance significative sur le plan clinique n’a été observée en termes de tachyphylaxie ou d’effet rebond (aggravation de l’érythème initial à l’arrêt du traitement) lors de l’utilisation de Mirvaso pendant 29 jours.
Dans une étude ouverte au long cours, l’efficacité et l’innocuité de Mirvaso n’ont pas été entravées par l’utilisation concomitante d’autres médicaments pour le traitement des lésions inflammatoires induites par la rosacée dans la sous-population concernée (131/449 patients).

Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption de la brimonidine de Mirvaso a été évaluée lors d’une étude clinique menée sur 24 adultes présentant un érythème facial associé à une rosacée. Au jour 1 de l’étude, tous les participants ont reçu une goutte du collyre à 0,2 % dans chaque œil, toutes les 8 heures sur une période de 24 heures (3 doses au total). Ensuite, Mirvaso a été appliqué une fois par jour sur la peau pendant 29 jours (comparaison intra-individuelle de l’exposition systémique).
Après des applications répétées de Mirvaso sur la peau du visage, aucune accumulation du principe actif n’a été mise en évidence dans le plasma tout au long de la période de traitement: les moyennes (± écart type) les plus élevées de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe des concentrations entre 0 et 24 heures (ASC0-24 h) étaient de 46 ± 62 pg/ml et 417 ± 264 pg.hr/ml. Ces valeurs sont significativement plus basses que celles observées après un jour d’administration ophtalmique d’un collyre à 0,2 % de brimonidine.
Distribution
La liaison de la brimonidine aux protéines n’a pas été étudiée.
Métabolisme
La brimonidine est largement métabolisée par le foie.
Élimination
La brimonidine et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie systémique et dermique en administration répétée, de toxicité pour la reproduction et le développement, de génotoxicité et de potentiel cancérogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Remarques particulières

Récipient: tube en plastique avec sécurité enfants
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C, ne pas congeler.
Conservation: 6 mois après ouverture du tube.

Numéro d’autorisation

65180 (Swissmedic).

Présentation

Tubes de 30 g. [B]

Titulaire de l’autorisation

Galderma SA, CH-6300 Zoug

Mise à jour de l’information

Septembre 2019