Pharmacocinétique

Après la première administration de siltuximab (posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg), l'aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps (ASC) et la concentration sérique maximale (Cmax) ont augmenté de manière proportionnelle à la dose. Dans les études cliniques, la clairance du siltuximab a été comprise entre 4,03 et 4,59 ml/jour/kg et la demi-vie moyenne entre 17,7 et 20,6 jours, à la dose de 11 mg/kg.
Après l'administration de doses répétées à la posologie recommandée, la clairance du siltuximab n'a pas varié par rapport au temps et l'accumulation systémique a été modérée (indice d'accumulation de 1,7). Les concentrations sériques ont atteint l'état d'équilibre à la sixième perfusion administrée (intervalles toutes les 3 semaines) avec des concentrations maximale et minimale moyennes de 332 ± 139 et 84 ± 66 μg/ml.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de développement d'anticorps contre le médicament (immunogénicité). L'immunogénicité du Siltuximab a été évaluée avec différentes méthodes: un dosage immunoenzymatique (EIA) relatif à l'antigène-anticorps et un immunodosage à base d'électro-chimioluminescence (ECLIA).
Au cours des études cliniques, incluant des études en monothérapie et en association, 4 des 432 (0,9%) patients évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-siltuximab. Des analyses d'immunogénicité complémentaires ont été réalisées pour tous les échantillons positifs des 4 patients présentant des anticorps anti-siltuximab détectables.
Aucun de ces patients n'avait d'anticorps neutralisants. Aucune preuve de modification de la sécurité ou de l'efficacité n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des anticorps dirigés contre le siltuximab.
Cinétique pour certains groupes de patients
Des analyses pharmacocinétiques de population ont été effectuées à travers l'utilisation des données de 378 patients présentant différents types de pathologies ayant reçu le siltuximab en monothérapie à des posologies comprises entre 0,9 et 15 mg/kg. Les effets de différentes co-variables sur les propriétés pharmacocinétiques du siltuximab ont été évalués au cours des analyses.
La clairance du siltuximab a augmenté parallèlement au poids corporel. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire par rapport au poids corporel, dans la mesure où l'administration est effectuée sur la base d'une dose en mg/kg. Les facteurs suivants n'ont eu aucun effet clinique sur la clairance du siltuximab: sexe, âge et ethnicité. L'effet du statut des anticorps anti-siltuximab n'a pas été examiné, dans la mesure où le nombre de patients positifs aux anticorps anti-siltuximab était trop faible.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité du siltuximab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Patients âgés
Les propriétés PK de population du siltuximab ont été analysées afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les résultats n'ont montré aucune différence significative au niveau des propriétés PK du siltuximab chez les patients âgés de plus de 65 ans comparé aux patients âgés de 65 ans ou moins.
Dysfonctionnement rénal
Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 12 ml/min ou plus. Quatre patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 12 et 30 ml/min) ont été inclus dans l'ensemble des données.
Dysfonctionnement hépatique
Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets d'une atteinte de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du siltuximab. Aucun effet significatif sur les propriétés PK du siltuximab n'a été observé chez les patients présentant une concentration d'alanine aminotransférase initiale jusqu'à 3,7 fois la limite supérieure de la normale, une concentration initiale d'albumine comprise entre 1,5 et 5,8 g/dl et une concentration initiale de bilirubine comprise entre 1,7 et 42,8 mg/dl.