CompositionPrincipes actifs
Brinzolamide, tartrate de brimonidine.
Excipients
Chlorure de benzalkonium (0,03 mg/ml), propylène glycol, carbomère 974P, acide borique, mannitol, chlorure de sodium, tyloxapol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.
Indications/Possibilités d’emploiRéduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire, pour lesquels la réduction de la PIO sous monothérapie est insuffisante.
Posologie/Mode d’emploiAdultes y compris les patients âgés
La dose recommandée est d'une goutte de Simbrinza dans l'œil ou les yeux atteint(s) deux fois par jour.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Simbrinza n'ayant pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques, la prudence est recommandée dans cette population (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Simbrinza n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ni chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique. Étant donné que le brinzolamide contenu dans Simbrinza et ses métabolites sont excrétés majoritairement par les reins, Simbrinza est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique «Contreindications»).
La prudence est de mise en cas d'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Simbrinza pour les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.
Simbrinza ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et les enfants en bas âge de moins de 2 ans en raison de problèmes de tolérance (voir rubrique «Contreindications»).
Mode d'administration
Voie oculaire.
Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter le flacon avant utilisation.
La résorption systémique peut être réduite par une occlusion nasolacrymale et par la fermeture des paupières pendant 2 minutes après l'instillation. Cette méthode peut entraîner une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de l'efficacité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Cette mesure peut en outre contribuer à réduire l'apparition d'une dysgueusie (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Simbrinza en association avec d'autres médicaments topiques ophtalmiques. En cas d'administration de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, il convient d'espacer les administrations des médicaments d'au moins 5 minutes. Dans ce contexte, les pommades ophtalmiques doivent être utilisées en dernier.
Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante, comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.
Lorsque Simbrinza est utilisé en remplacement d'autres préparations ophtalmiques antiglaucomateuses, il est recommandé d'initier le traitement par Simbrinza un jour après l'arrêt de l'autre médicament.
Il convient d'indiquer aux patients de retirer les lentilles de contact souples avant d'utiliser Simbrinza et d'attendre 15 minutes après instillation de la dose avant de les remettre en place (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
Contre-indications·Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s), à l'un des excipients contenus dans le médicament ou aux sulfonamides
·Patients traités par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)
·Patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p. ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine)
·Patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
·Patients présentant une acidose hyperchlorémique
·Nouveau-nés et enfants en bas âge de moins de 2 ans
Mises en garde et précautionsCe médicament ne doit pas être injecté. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas avaler Simbrinza.
Effets oculaires
Simbrinza n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome à angle étroit; son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Les effets de Simbrinza n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'affections concomitantes oculaires ou rétiniennes chroniques, récurrentes ou inflammatoires, de traumatismes oculaires, de rétinopathie diabétique ou de décollement de rétine. De manière générale, l'utilisation de Simbrinza chez ces patients doit se faire avec prudence et impose une surveillance attentive.
L'influence potentielle du brinzolamide sur la fonction de l'endothélium cornéen n'a pas été étudiée chez les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n'ont pas été étudiés.
Si ces patients utilisent du brinzolamide, une surveillance attentive est recommandée car les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent affecter l'hydratation cornéenne, et le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. Une observation attentive des patients présentant une cornée fragilisée, par exemple les patients diabétiques ou atteints de dystrophie cornéenne est recommandée. Le port de lentilles de contact durant l'utilisation de Simbrinza est possible sous surveillance attentive (voir le paragraphe sur le «chlorure de benzalkonium» cidessous).
Simbrinza contient du tartrate de brimonidine, qui peut provoquer des réactions allergiques dans l'œil. En cas d'apparition de telles réactions, le traitement doit être arrêté.
Lors d'un traitement par brimonidine, des réactions tardives d'hypersensibilité dans l'œil, parfois associées à une augmentation de la pression intraoculaire (PIO), ont été rapportées.
Effets systémiques
Simbrinza contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui fait partie du groupe des sulfamides. Bien qu'administré par voie locale, le brinzolamide présente une absorption systémique. Par conséquent, les mêmes effets indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent être observés après administration de Simbrinza par voie locale. En cas de traitement par sulfonamides, des réactions allergiques graves sont possibles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une nécrose hépatique fulminante, une agranulocytose, une anémie aplasique et d'autres dyscrasies du sang. Une sensibilisation aux sulfonamides est possible en cas d'administration répétée. Si des signes de réactions graves ou d'hypersensibilité apparaissent, l'utilisation de ce médicament doit être immédiatement arrêtée (voir rubrique «Interactions»).
Troubles cardiovasculaires
Après utilisation de Simbrinza, une légère baisse de la pression artérielle a été observée chez certains patients. Une prudence particulière est de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de Simbrinza, ainsi que chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée (voir rubrique «Interactions»). En outre, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, du syndrome de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
Troubles acido-basiques
Des déséquilibres acidobasiques ont été observés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique pris par voie orale. Simbrinza contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. L'administration topique d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peut provoquer les mêmes types d'effets indésirables que ceux qui peuvent apparaître après une administration orale (à savoir, déséquilibres acidobasiques) (voir rubriques «Troubles de la fonction rénale» et «Interactions»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Compte tenu d'une baisse possible de l'élimination rénale et du risque éventuel d'acidoses métaboliques, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min). Simbrinza est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Troubles de la fonction hépatique.
Aucune étude n'a été conduite avec Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence est donc recommandée lorsque Simbrinza est utilisé chez ces patients. (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Vigilance mentale
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale peuvent diminuer la capacité à réaliser des tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients.
Simbrinza présentant une absorption systémique, ceci peut aussi se produire après administration locale (voir rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Traitement concomitant
Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et Simbrinza. L'utilisation concomitante de Simbrinza et d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (> 1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables (voir rubrique «Interactions»).
Chlorure de benzalkonium
Simbrinza contient du chlorure de benzalkonium. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut les teinter (voir «Mode d'administration»).
Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut provoquer des irritations des yeux et une sécheresse oculaire, et qu'il peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sécheresse oculaire et chez les patients présentant une lésion de la cornée. En cas d'utilisation prolongée, les patients doivent être surveillés.
Enfants et adolescents
Le traitement par Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans en raison du risque de dépression du SNC dû au tartrate de brimonidine. Simbrinza est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir: «Contreindications»).
InteractionsAucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée avec Simbrinza.
Les interactions suivantes sont à prévoir avec Simbrinza en raison d'interactions possibles avec certains composants:
Le brinzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique et il est absorbé de manière systémique, même en cas d'administration locale. Après administration orale d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, des troubles de l'équilibre acido-basique ont été rapportés. Le risque d'interactions correspondantes (p.ex. avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et des salicylés) en cas d'utilisation locale dans les yeux doit être pris en compte.
Antidépresseurs et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Simbrinza est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p.ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique «Contreindications»).
Médicaments dépresseurs du système nerveux central
Bien qu'aucune étude d'interaction médicamenteuse n'ait été réalisée avec Simbrinza, la possibilité d'un effet additif ou de potentialisation des effets avec les dépresseurs du SNC (p.ex. alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.
Médicaments influençant le taux de catécholamines, antihypertenseurs, glucosides cardiotoniques
On ne dispose d'aucune donnée sur le taux de catécholamines circulantes après administration de Simbrinza. La prudence est de mise chez les patients prenant des médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'absorption d'amines circulantes (p.ex. chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).
Les médicaments appartenant au groupe des agonistes alpha-adrénergiques (p.ex. tartrate de brimonidine) peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Après utilisation de Simbrinza, une légère baisse de la pression artérielle a été observée chez certains patients. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de médicaments tels que des antihypertenseurs et/ou des glucosides cardiotoniques et de Simbrinza.
La prudence est de mise en cas d'instauration (ou de modification de la dose) d'un traitement concomitant par un principe actif systémique (quelle que soit sa forme pharmaceutique) entrant en interaction avec des agonistes α-adrénergiques ou influençant leur action, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes du récepteur adrénergique (p.ex. isoprénaline, prazosine).
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale
Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et le brinzolamide par voie topique. Il n'est pas recommandé d'administrer de façon concomitante Simbrinza et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale.
Salicylés
L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (> 1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables.
Inhibiteurs du CYP3A4
Les isoenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9. On suppose que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine inhibent le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. Il est donc conseillé d'être prudent lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément. Cependant, l'élimination rénale étant la voie principale, l'accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas d'études adaptées et bien contrôlées sur l'utilisation oculaire de Simbrinza chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction du brinzolamide. Les études effectuées sur l'animal avec de la brimonidine administrée par voie orale n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du brinzolamide ou du tartrate de brimonidine sur la lactation chez les femmes qui allaitent ou sur les nourrissons allaités.
On ne sait pas si Simbrinza administré par voie topique est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence qu'après administration orale, de faibles quantités de brinzolamide et de brimonidine sont excrétées dans le lait des rates. La brimonidine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel. Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'administration oculaire locale de Simbrinza sur la fertilité masculine. Les données non-cliniques ne révèlent aucun effet du brinzolamide ou de la brimonidine sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesUne vision floue temporaire et d'autres troubles visuels peuvent diminuer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale (contenus dans Simbrinza) peuvent diminuer la capacité de réaliser des tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La brimonidine contenue dans Simbrinza peut occasionner de la fatigue et/ou une sensation de vertiges, pouvant nuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Lors des essais cliniques dans lesquels Simbrinza a été administré deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été une hyperémie oculaire et des réactions oculaires de type allergique survenant chez environ 6 à 7% des patients. Le profil de sécurité de Simbrinza était similaire à celui de chacun de ses composants pris individuellement (brinzolamide 10 mg/ml et tartrate de brimonidine 2 mg/ml) et n'a pas entraîné de risque supplémentaire pour le patient par rapport aux risques connus de chacun des composants.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables médicamenteux observés dans les essais cliniques sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux
Fréquents: somnolence, dysgueusie.
Occasionnels: vertiges, céphalées.
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite, conjonctivite allergique, réactions oculaires allergiques, blépharite, vision floue, douleurs oculaires, irritations oculaires, sécheresse oculaire, démangeaisons sur l'œil, hyperémie oculaire, sensation de corps étranger.
Occasionnels: érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée, allergique blépharite, follicules conjonctivaux, photophobie, augmentation du flux lacrymal, asthénopie, érythème de l'œil.
Rares: réduction de l'acuité visuelle, réduction du flux lacrymal.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: sécheresse de la muqueuse nasale.
Rares: syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures (STOVAS), congestion nasale, gorge sèche.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: sécheresse buccale.
Rares: nausées, dyspepsie, gêne abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: dermatite de contact.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthénie, fatigue, résidu de médicament.
Description de certains effets indésirables
Les principes actifs de l'association fixe de Simbrinza sont le brinzolamide et le tartrate de brimonidine. Des effets indésirables supplémentaires qui n'étaient pas survenus au cours des études cliniques avec Simbrinza, mais qui ont été associés à l'utilisation de chacun des principes actifs, peuvent survenir:
·Brinzolamide 1%: au cours des études cliniques avec le brinzolamide 1%, les effets indésirables les plus fréquents, observés chez 1 à 6% des patients, étaient: vision floue, irritation oculaire, douleur oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, hyperémie oculaire et dysgueusie. Un effet indésirable grave est survenu chez moins de 1% des patients: détresse cardiaque et respiratoire.
·Tartrate de brimonidine 0,2%: Les effets indésirables les plus fréquents (1 à 4,5% des patients) étaient: hyperémie oculaire, irritation oculaire, conjonctivite, conjonctivite allergique, sécheresse oculaire, réactions oculaires allergiques, prurit oculaire, vision floue, bouche sèche, fatigue, céphalées. Aucun effet indésirable grave n'est survenu à une fréquence inférieure à 1%.
·Expérience post-commercialisation: Les effets indésirables supplémentaires observés au cours de la surveillance post-commercialisation et qui n'étaient pas survenus au cours des études cliniques avec le brinzolamide, sont les suivants: diminution de l'appétit, hypoesthésie, hypotension et arthralgie. Les effets indésirables supplémentaires observés avec la brimonidine, sont les suivants: iridocyclite, myosis, bradycardie, tachycardie, sécheresse nasale, dyspnée, érythème, prurit, rash cutané, ainsi que syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET). Les fréquences ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles.
La dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après l'instillation du médicament) a été un des effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation de Simbrinza (3,4%). Elle est probablement due au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal naso-lacrymal (Ductus nasolacrimalis) et est principalement imputable au brinzolamide contenu dans Simbrinza.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
SurdosageSignes et symptômes
En raison de la présence du brinzolamide dans Simbrinza, des changements de l'équilibre électrolytique et des troubles de l'équilibre acido-basique peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés.
En raison de la présence de la brimonidine dans Simbrinza, des hypotensions peuvent notamment survenir. Dans des cas isolés, l'épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension de rebond.
Les symptômes observés lors de surdosages oraux d'autres agonistes alpha-2 ont été: hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, détresse respiratoire et convulsions.
Traitement
En cas de surdosage avec Simbrinza, le traitement devra être symptomatique et de soutien.
Enfants et adolescents
Des effets indésirables graves ont été observés chez des enfants et des adolescents après ingestion accidentelle du tartrate de brimonidine présent dans Simbrinza. Les patients concernés ont présenté les symptômes suivants: dépression du SNC, généralement un coma temporaire ou un faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, détresse respiratoire et apnée, et une admission en soins intensifs avec intubation, le cas échéant, était nécessaire. Dans tous les cas signalés, les symptômes étaient généralement réversibles au bout de 6 à 24 heures.
Propriétés/EffetsCode ATC
S01EC54
Mécanisme d'action
Simbrinza contient deux principes actifs: le brinzolamide (inhibiteur de l'anhydrase carbonique) et le tartrate de brimonidine (agoniste des récepteurs alpha-2). Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et d'hypertension oculaire (HTO) en diminuant la formation d'humeur aqueuse par les procès ciliaires de l'œil. Les deux composants ont des mécanismes d'action différents.
Le brinzolamide inhibe l'anhydrase carbonique (CA-II) dans l'épithélium ciliaire, ce qui ralentit la formation des ions bicarbonates et réduit de ce fait le transport de sodium et de liquide à travers l'épithélium ciliaire.
La brimonidine, un agoniste alpha-2 adrénergique, inhibe l'enzyme adénylate cyclase et empêche la formation AMPcdépendante d'humeur aqueuse. De plus, l'administration de brimonidine facilite l'évacuation de l'humeur aqueuse par la voie uvéo-sclérale.
Pharmacodynamique
Aucune donnée disponible.
Efficacité clinique
Données d'études avec une dose deux fois par jour
1. Comparaison de l'association fixe (brinzolamide/brimonidine) avec les deux composants individuels brinzolamide et brimonidine
Dans une étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza a été comparé à celui de chacun de ses deux composants individuels chez 560 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert (y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives n = 19 ou à dispersion pigmentaire n = 9) et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mmHg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mmHg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 64 ans (22 à 93 ans). Le critère d'évaluation principal était la variation de la PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin, + 2 h et + 7 h) après 3 mois de traitement. L'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza s'est avéré supérieur à celui obtenu avec ses deux composants individuels: la différence moyenne de la variation de la PIO moyenne [IC à 95%] comparée à 10 mg/ml de brinzolamide et 2 mg/ml de brimonidine était de -1,4 [-1,9, -0,8] et de -1,5 [-2,0, -0,9] (p < 0,001 dans les deux comparaisons). Cette réduction plus importante de la PIO s'est finalement manifestée par un taux de succès thérapeutique plus élevé (pourcentage des patients avec une PIO < 18 mmHg). Celui-ci s'élevait, au moment + 2 heures après trois mois de traitement, à 68,8% dans le groupe Simbrinza, à 42,3% dans le groupe brinzolamide et à 44,0% dans le groupe brimonidine.
2. Comparaison de l'association fixe (brinzolamide/brimonidine) et de l'association libre des composants individuels (brinzolamide + brimonidine)
Dans une autre étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza (brinzolamide/brimonidine) a été comparé à celui de l'association libre du brinzolamide et de la brimonidine. Cette étude incluait 890 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert [y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives (n = 13) ou à dispersion pigmentaire (n = 11)] et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mmHg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mmHg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 63 ans (19 à 92 ans). Le critère d'évaluation principal était la variation d'une PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin et + 2 h) après 3 mois de traitement. Cette étude a démontré la non-infériorité de l'effet de réduction de la PIO de l'association fixe Simbrinza par rapport à l'association libre des deux substances actives brinzolamide et brimonidine. La différence moyenne dans la variation du critère d'évaluation principal [IC à 95%] était de -0,1 [-0,5, 0,2) et le taux de succès thérapeutique (pourcentage des patients ayant une PIO < 18 mmHg) était comparable (p.ex. au moment + 2 h après 3 mois de traitement: 71,6% [brinzolamide/brimonidine] et 71,6% [brinzolamide + brimonidine].
Traitement complémentaire:
Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en traitement complémentaire aux analogues des prostaglandines (APG) ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + APG sur la réduction de la PIO par rapport au traitement uniquement par APG. Dans l'étude CQVJ499A2401, Simbrinza + APG (c.à.d. travoprost, latanoprost ou bimatoprost) a démontré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + APG, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -3,44 mmHg (IC à 95%, -4,2, -2,7; valeur de p < 0,001).
Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en plus d'un collyre avec une association à dose fixe de travoprost et de maléate de timolol ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol sur la réduction de la PIO en comparaison avec travoprost/maléate de timolol seul. Dans l'étude CQVJ499A2402, Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol a montré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + collyre de travoprost/maléate de timolol, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -2,15 mmHg (IC à 95%, -2,8, -1,5; valeur de p < 0,001).
Le profil de sécurité de Simbrinza en traitement complémentaire était similaire à celui de la monothérapie par Simbrinza.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le brinzolamide est absorbé par la cornée après administration oculaire locale. Le médicament est également absorbé par voie systémique, où il se lie fortement à l'anhydrase carbonique II dans les globules rouges (GR).
Les concentrations plasmatiques du médicament s'avèrent très faibles. La demi-vie d'élimination dans le sang total est très élevée (> 100 jours) chez l'homme du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique dans les GR.
La brimonidine est rapidement absorbée dans l'œil après administration topique. Chez le lapin, les concentrations oculaires maximales ont été atteintes en moins d'une heure dans la plupart des cas. Les concentrations plasmatiques maximales chez l'homme sont < 1 ng/ml et sont atteintes en moins de 1 heure. Les concentrations plasmatiques du médicament diminuent avec une demi-vie d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation ne se produit en cas d'administration chronique.
Dans une étude clinique avec une administration oculaire topique comparant la pharmacocinétique systémique de Simbrinza au brinzolamide et à la brimonidine administrés séparément, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre des substances administrées séparément étaient similaires à ceux de chacune des substances administrées dans l'association.
Distribution
Les études réalisées sur le lapin montrent que les concentrations oculaires maximales du brinzolamide après administration locale sont obtenues dans les tissus antérieurs comme la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. La rétention dans les tissus oculaires est prolongée du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique. Chez l'homme, le brinzolamide se lie modérément (environ 60%) aux protéines plasmatiques.
La brimonidine présente une affinité pour les tissus oculaires pigmentés, en particulier l'iris et le corps ciliaire, du fait de ses propriétés connues de liaison à la mélanine. Cependant, les données de sécurité cliniques et précliniques montrent que le médicament est bien toléré et sans danger en cas d'administration chronique.
Métabolisme
Le brinzolamide est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Le principal métabolite est le Ndéséthylbrinzolamide, suivi du Ndesméthoxypropyle et du Odesméthyle, ainsi qu'un analogue de l'acide Npropionique formé par oxydation de la chaîne latérale Npropyle du brinzolamide Odesméthyle. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations au moins 100 fois supérieures aux valeurs systémiques maximales.
La brimonidine est largement métabolisée par l'aldéhyde oxydase hépatique avec formation de 2oxobrimonidine, 3oxobrimonidine et 2,3dioxobrimonidine comme principaux métabolites. On observe également le clivage oxydatif du cycle de l'imidazoline en 5bromo-6guanidinoquinoxaline.
Élimination
Le brinzolamide est principalement éliminé dans les urines en tant que principe actif non modifié. Chez l'homme, le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide urinaires représentent respectivement 60% et 6% de la dose. Chez le rat, on observe une légère excrétion biliaire (environ 30%), principalement sous forme de métabolites.
La brimonidine est principalement éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Chez le rat et le singe, les métabolites urinaires représentent entre 60 et 75% des doses orales ou intraveineuses.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du brinzolamide est par nature non linéaire du fait de la liaison saturable à l'anhydrase carbonique dans le sang total et dans différents tissus. L'exposition à l'état d'équilibre n'augmente pas proportionnellement à la dose.
Au contraire, la brimonidine présente une pharmacocinétique linéaire sur l'intervalle de doses cliniques thérapeutiques.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Simbrinza est destiné à agir localement dans l'œil. L'évaluation de l'exposition oculaire chez l'homme n'est pas réalisable à des doses efficaces. La relation pharmacocinétique / pharmacodynamique chez l'homme en ce qui concerne l'abaissement de la PIO n'a pas été établie.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude destinée à déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique et de l'insuffisance rénale ou hépatique n'a été réalisée avec l'association fixe brinzolamide/brimonidine. Une étude sur le brinzolamide comparant des sujets japonais à des sujets non japonais a mis en évidence une pharmacocinétique systémique similaire dans les deux groupes.
Troubles de la fonction rénale ou hépatique
Dans une étude sur le brinzolamide réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition systémique au brinzolamide et au Ndéséthylbrinzolamide chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée a été 1,6 à 2,8 fois supérieure à celle de sujets présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation des concentrations, à l'état d'équilibre, dans les globules rouges d'éléments apparentés au médicament n'a pas inhibé l'activité de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges à des niveaux associés à des effets indésirables systémiques. Toutefois, le produit combiné n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/minute). La Cmax, l'ASC et la demi-vie d'élimination sont similaires chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les jeunes adultes. Les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique systémique de la brimonidine n'ont pas été évalués. Compte tenu de l'exposition systémique à la brimonidine après une administration oculaire topique, on peut s'attendre à ce que des modifications de l'exposition plasmatique ne soient pas pertinentes d'un point de vue clinique.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique systémique du brinzolamide et de la brimonidine, seuls et en association, chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
Données précliniquesBrinzolamide
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans des études précliniques de toxicité sur la reproduction et le développement, des effets ont uniquement été observés à des expositions tellement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme qu'elles suggèrent une significativité limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique. Des études de toxicité embryofœtale réalisées chez le lapin à des doses orales de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 125 fois la dose clinique journalière recommandée de 48 µg/kg/jour) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal, malgré une toxicité significative chez les mères. Lors d'études similaires réalisées chez le rat, des doses de 18 mg/kg/jour (soit 375 fois la dose clinique journalière recommandée) administrées aux mères ont donné lieu à une légère baisse de l'ossification du crâne et des sternèbres chez les fœtus, ce qui n'a pas été le cas avec des doses de 6 mg/kg/jour. Ces résultats ont été observés à des doses entraînant une acidose métabolique avec diminution du gain de poids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Des diminutions dose-dépendantes du poids corporel fœtal (5 à 14%) ont été observées chez les petits de mères ayant reçu du brinzolamide administré par voie orale (2 à 18 mg/kg/jour). Pendant la période d'allaitement, la dose seuil pour l'apparition d'une toxicité maternelle et d'une toxicité pour le développement était de 5 mg/kg/jour.
Après administration orale de 1 mg/kg de brinzolamide marqué au 14C (dose correspondant à 21 fois la dose clinique journalière maximale recommandée) à des rates en lactation, une radioactivité a été détectée dans le lait à des concentrations inférieures à la concentration retrouvée dans le sang et le plasma des rates.
Brimonidine
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et le développement, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans les études animales, la brimonidine est passée en quantité limitée dans le placenta et a pénétré dans la circulation sanguine du fœtus. Après administration orale de 0,25 mg/kg de bromidine marquée au 14C (dose correspondant à 26 fois la dose clinique journalière maximale recommandée) à des rates en lactation, une radioactivité a été détectée dans le lait à des concentrations similaires ou supérieures à la concentration retrouvée dans le plasma des rates.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Simbrinza, suspension ophtalmique doit être jeté 4 semaines après la première ouverture du flacon.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il n'est pas utilisé.
Numéro d’autorisation65186 (Swissmedic).
PrésentationFlacons ronds de 8 ml en polyéthylène basse densité (PEBD) opaque avec compte-gouttes en PEBD et bouchon à vis en polypropylène blanc (Drop-Tainer) contenant 5 ml de suspension.
Étui contenant:
1 × 5 ml [B]
3 × 5 ml [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationNovembre 2022
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