Pharmacocinétique

Absorption
Le brinzolamide est absorbé par la cornée après administration oculaire locale. Le médicament est également absorbé par voie systémique, où il se lie fortement à l'anhydrase carbonique II dans les globules rouges (GR).
Les concentrations plasmatiques du médicament s'avèrent très faibles. La demi-vie d'élimination dans le sang total est très élevée (> 100 jours) chez l'homme du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique dans les GR.
La brimonidine est rapidement absorbée dans l'œil après administration topique. Chez le lapin, les concentrations oculaires maximales ont été atteintes en moins d'une heure dans la plupart des cas. Les concentrations plasmatiques maximales chez l'homme sont < 1 ng/ml et sont atteintes en moins de 1 heure. Les concentrations plasmatiques du médicament diminuent avec une demi-vie d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation ne se produit en cas d'administration chronique.
Dans une étude clinique avec une administration oculaire topique comparant la pharmacocinétique systémique de Simbrinza au brinzolamide et à la brimonidine administrés séparément, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre des substances administrées séparément étaient similaires à ceux de chacune des substances administrées dans l'association.
Distribution
Les études réalisées sur le lapin montrent que les concentrations oculaires maximales du brinzolamide après administration locale sont obtenues dans les tissus antérieurs comme la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. La rétention dans les tissus oculaires est prolongée du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique. Chez l'homme, le brinzolamide se lie modérément (environ 60%) aux protéines plasmatiques.
La brimonidine présente une affinité pour les tissus oculaires pigmentés, en particulier l'iris et le corps ciliaire, du fait de ses propriétés connues de liaison à la mélanine. Cependant, les données de sécurité cliniques et précliniques montrent que le médicament est bien toléré et sans danger en cas d'administration chronique.
Métabolisme
Le brinzolamide est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Le principal métabolite est le Ndéséthylbrinzolamide, suivi du Ndesméthoxypropyle et du Odesméthyle, ainsi qu'un analogue de l'acide Npropionique formé par oxydation de la chaîne latérale Npropyle du brinzolamide Odesméthyle. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations au moins 100 fois supérieures aux valeurs systémiques maximales.
La brimonidine est largement métabolisée par l'aldéhyde oxydase hépatique avec formation de 2oxobrimonidine, 3oxobrimonidine et 2,3dioxobrimonidine comme principaux métabolites. On observe également le clivage oxydatif du cycle de l'imidazoline en 5bromo-6guanidinoquinoxaline.
Élimination
Le brinzolamide est principalement éliminé dans les urines en tant que principe actif non modifié. Chez l'homme, le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide urinaires représentent respectivement 60% et 6% de la dose. Chez le rat, on observe une légère excrétion biliaire (environ 30%), principalement sous forme de métabolites.
La brimonidine est principalement éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Chez le rat et le singe, les métabolites urinaires représentent entre 60 et 75% des doses orales ou intraveineuses.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du brinzolamide est par nature non linéaire du fait de la liaison saturable à l'anhydrase carbonique dans le sang total et dans différents tissus. L'exposition à l'état d'équilibre n'augmente pas proportionnellement à la dose.
Au contraire, la brimonidine présente une pharmacocinétique linéaire sur l'intervalle de doses cliniques thérapeutiques.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Simbrinza est destiné à agir localement dans l'œil. L'évaluation de l'exposition oculaire chez l'homme n'est pas réalisable à des doses efficaces. La relation pharmacocinétique / pharmacodynamique chez l'homme en ce qui concerne l'abaissement de la PIO n'a pas été établie.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude destinée à déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique et de l'insuffisance rénale ou hépatique n'a été réalisée avec l'association fixe brinzolamide/brimonidine. Une étude sur le brinzolamide comparant des sujets japonais à des sujets non japonais a mis en évidence une pharmacocinétique systémique similaire dans les deux groupes.
Troubles de la fonction rénale ou hépatique
Dans une étude sur le brinzolamide réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition systémique au brinzolamide et au Ndéséthylbrinzolamide chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée a été 1,6 à 2,8 fois supérieure à celle de sujets présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation des concentrations, à l'état d'équilibre, dans les globules rouges d'éléments apparentés au médicament n'a pas inhibé l'activité de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges à des niveaux associés à des effets indésirables systémiques. Toutefois, le produit combiné n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/minute). La Cmax, l'ASC et la demi-vie d'élimination sont similaires chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les jeunes adultes. Les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique systémique de la brimonidine n'ont pas été évalués. Compte tenu de l'exposition systémique à la brimonidine après une administration oculaire topique, on peut s'attendre à ce que des modifications de l'exposition plasmatique ne soient pas pertinentes d'un point de vue clinique.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique systémique du brinzolamide et de la brimonidine, seuls et en association, chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.