Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: laxatifs, antagonistes du récepteur μ-opioïde périphérique.
Code ATC
A06AH03
Mécanisme d'action
Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l'antagoniste du récepteur μ-opioïde naloxone. La PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxégol et fait également de cette molécule un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Compte-tenu de la faible perméabilité et de l'efflux plus important du naloxégol au travers de la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés de substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC est minimale.
Les études in vitro montrent que le naloxégol est un antagoniste compétitif au niveau du récepteur μ-opioïde. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs μ-opioïdes dans le tractus gastro-intestinal, ciblant les causes sous-jacentes de la CIO (à savoir la réduction de la motilité gastro-intestinale, l'hypertonicité et l'augmentation de l'absorption des liquides résultant du traitement opioïde au long cours).
Le naloxégol fonctionne comme antagoniste du récepteur μ-opioïde d'action périphérique dans le tractus gastro-intestinal, diminuant par ce moyen les effets constipants des opioïdes sans entraver leurs effets analgésiques sur le système nerveux central.
Pharmacodynamique
Voir Méchanisme d'action.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du naloxégol ont été établies dans deux études parallèles en double aveugle, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses et ayant développé une CIO (études Kodiac 4 et Kodiac 5). La population comprenait respectivement 61 et 63% de femmes. Environ la moitié des patientes et des patients (48 et 52%) avaient un IMC de 30 ou plus. Les dorsalgies étaient le type de douleur le plus fréquent (56 et 57%). Les patients prenant au minimum 30 unités d'équivalent morphine (UEM) d'opioïdes par jour depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion et souffrant d'une CIO auto-rapportée étaient éligibles. La CIO a été confirmée à l'issue d'une période de pré-inclusion de deux semaines et elle a été définie comme <3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne, avec des symptômes de constipation associés à au moins 25% des selles. Les patients n'étaient autorisés à utiliser aucun laxatif autre que le laxatif de secours bisacodyl s'ils n'avaient pas eu de selles depuis 72 heures. Une SS a été définie comme une selle évacuée sans prise d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.
L'efficacité et la durée de l'effet ont été mesurées dans le cadre du critère principal d'évaluation, à savoir la réponse au cours de la période de traitement de 12 semaines par le naloxégol, la réponse étant définie comme ≥3 SS par semaine et une variation ≥1 SS par semaine par rapport à l'inclusion lors d'au moins 9 des 12 semaines de l'étude et lors de 3 des 4 dernières semaines.
S'agissant du critère principal d'évaluation, une différence statistiquement significative a été constatée entre la dose de 25 mg et le placebo dans les études Kodiac 4 (p= 0,001) et Kodiac 5 (p= 0,021). La signification statistique pour le groupe de traitement à 12,5 mg versus placebo a été observée dans l'étude Kodiac 4 (p= 0,015) mais pas dans Kodiac 5. Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été respectivement de 29,4%, 40,8% et 44,4%; dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants ont été de 29,3%, 34,9% et 39,7%.
Aucun effet lié à l'âge, au sexe ou au poids corporel n'a été observé sur l'efficacité du naloxégol. Les patients ayant participé aux études Kodiac 4 et Kodiac 5 recevaient des opioïdes très divers. L'efficacité du traitement s'est révélée constante aux différentes doses d'opioïdes.
L'évaluation de la réponse au médicament de l'étude a eu lieu chez des patients ayant rapporté une réponse insuffisante aux laxatifs (survenue de symptômes de CIO pendant les phases d'utilisation de laxatifs au cours des deux semaines précédant l'inclusion). Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été de 28,8%, 42,6% et 48,7%. Dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants étaient de 31,4%, 42,4% et 46,8%. Il y a eu une amélioration statistiquement significative avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014); la significativité statistique a été observée s'agissant de l'amélioration dans le groupe de traitement par 12,5 mg dans l'étude Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans l'étude Kodiac 5.
Le délai d'obtention de la première SS après la prise de la première dose a été plus court avec la dose de 25 mg versus placebo dans les deux études Kodiac 4 et 5 (p <0,001 dans les deux études).
Le délai d'obtention de la première SS a été significativement plus court dans le groupe sous 12,5 mg versus placebo dans l'étude Kodiac 4 (p <0,001) mais pas dans l'étude Kodiac 5 en appliquant la procédure de tests multiples. Dans l'étude Kodiac 4, le délai médian d'obtention de la première SS après la première dose a été de 35,8 heures, 20,4 heures et 5,9 heures avec le placebo, la dose de 12,5 mg et la dose de 25 mg respectivement. Dans l'étude Kodiac 5, les délais correspondants d'obtention de la première SS ont été respectivement de 37,2 heures, 19,3 heures et 12,0 heures.
Il y a eu une augmentation statistiquement significative du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS avec la dose de 25 mg dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études).
La dose de 25 mg a amélioré l'effort de défécation (étude Kodiac 4 p = 0,008, étude Kodiac 5 p <0,001), la consistance des selles (Kodiac 4 p=0,042, Kodiac 5 p<0,001). Il y a eu une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS complète dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études).
Aucune différence cliniquement pertinente de l'intensité moyenne de la douleur, de la dose quotidienne d'opioïde ou du score de sevrage aux opioïdes n'a été observée entre le naloxégol 12,5 mg, 25 mg et le placebo sur la période d'étude de 12 semaines.