CompositionPrincipes actifs
Memantini hydrochloridum.
Excipients
Silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum silicificatum, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0,0735 mg (5 mg), 0,147 mg (10 mg), 0,2205 mg (15 mg), 0,294 mg (20 mg) natricum), magnesii stearas, hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, talcum, triglycerida media, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172; seulement 15 mg et 20 mg), ferri oxidum rubrum (E172; seulement 15 mg et 20 mg), ferri oxidum nigrum (E172; seulement 20 mg).
Indications/Possibilités d’emploiTraitement symptomatique des patients atteints de la maladie d'Alzheimer de forme modérée à sévère (Mini-Mental State Examination (MMSE) valeurs 3 jusqu'à 19 y compris).
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la démence d'Alzheimer. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins est assurée qui surveillera la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur.
Adultes:
La dose quotidienne maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d'effets indésirables, la dose d'entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines de traitement.
Pour une titration de dose facile un emballage de départ est disponible pour les 4 premières semaines de traitement.
Titration de dose:
Semaine 1 (jour 1−7): un comprimé pelliculé à 5 mg par jour.
Semaine 2 (jour 8−14): un comprimé pelliculé à 10 mg par jour.
Semaine 3 (jour 15−21): un comprimé pelliculé à 15 mg par jour.
Semaine 4 (jour 22−28): un comprimé pelliculé à 20 mg par jour.
Dose d'entretien:
À partir de la quatrième semaine le traitement peut se poursuivre à la dose d'entretien recommandée de 20 mg par jour (un comprimé pelliculé à 20 mg).
Type d'application:
Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B). Aucune donnée relative à l'utilisation de la mémantine n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
L'utilisation de Mémantine Sandoz n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. En cas de bonne tolérance pendant au moins 7 jours, il est possible d'augmenter la dose à 20 mg par jour selon le schéma posologique standard. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 29 ml/min), la dose doit être de 10 mg par jour.
Personnes âgées:
Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour, comme décrit ci-dessus.
Enfants et jeunes:
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
·Prise simultanée de produits contenant du dextrométhorphane, un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et intégré dans de nombreux produits contre la toux.
Mises en garde et précautionsD'après des considérations pharmacologiques et des cas individuels rapportés, une prudence particulière est recommandée chez les patients épileptiques, les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d'épilepsie.
L'association aux antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) tels que l'amantadine ou la kétamine doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine. Par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir aussi «Interactions»).
Certains facteurs susceptibles d'augmenter le pH de l'urine (voir aussi «Pharmacocinétique») peuvent exiger une surveillance plus étroite du patient, car un pH urinaire alcalin diminue l'élimination de la mémantine. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. le passage d'un régime carnivore à un régime végétarien, ou l'ingestion massive de médicaments neutralisant l'acide gastrique. De plus, le pH de l'urine peut également s'élever lors d'une acidose tubulaire rénale (ATR) ou d'une infection sévère des voies urinaires due à des bactéries de l'espèce Proteus.
Dans la majorité des essais cliniques, les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles pour ces patients sont limitées et les patients présentant ces pathologies doivent être étroitement surveillés.
Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'est disponible et les données sur la sécurité lors de l'association de mémantine et de neuroleptiques, benzodiazépines et antidépresseurs sont limitées. En conséquence, des interactions éventuelles doivent être prises en considération.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsSur la base des effets pharmacologiques et du mode d'action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles:
·Les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques suggèrent une intensification vraisemblable lors d'un traitement associé avec des antagonistes NMDA tel que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L'association de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier les effets de ces deux médicaments, rendant un ajustement posologique éventuellement nécessaire.
·L'association de mémantine et d'amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. Il en est éventuellement de même pour la kétamine et le dextrométhorphane (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»). Un rapport de cas publié cite également le danger potentiel de psychose pharmacotoxique lors de l'association de mémantine et de phénytoïne.
·Une interaction est également possible entre la mémantine et d'autres médicaments tels que cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine et nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l'amantadine, conduisant ainsi à une possible augmentation des taux plasmatiques.
·Les taux sériques d'hydrochlorothiazide (HCT) peuvent être diminués lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant.
·Dans des études pharmacocinétiques portant sur une prise unique chez des sujets jeunes et en bonne santé, aucune interaction significative entre la mémantine et le glibenclamide / la metformine ou le donépézil n'a été observée. Dans une étude clinique portant sur des sujets jeunes et en bonne santé, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n'a été observé.
·Depuis la commercialisation de mémantine, des cas isolés d'augmentation de l'INR ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la warfarine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux.
Lors d'étude in vitro, la mémantine n'a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A ni la monooxygénase à flavine, l'hydrolase époxyde ou la sulfatation.
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune donnée clinique sur l'administration de mémantine durant la grossesse n'est disponible. L'expérimentation animale indique un potentiel de réduction de la croissance intra-utérine à des niveaux d'exposition identiques ou légèrement supérieurs à l'exposition humaine (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain. Toutefois, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Les femmes qui prennent de la mémantine doivent s'abstenir d'allaiter.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesUne maladie d'Alzheimer modérée à sévère altère généralement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, la mémantine peut modifier les facultés de réaction de telle sorte que les patients ambulatoires doivent être avertis de prendre des précautions particulières avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
Effets indésirablesDans les essais cliniques menés avec des patients atteints de démence légère à sévère, dans lesquels 1784 patients ont reçu mémantine et 1595 placebo, la fréquence globale des effets indésirables sous mémantine ne différait pas de celle observée sous placebo. Les effets indésirables étaient en général légers à modérés. Les effets indésirables les plus fréquents avec une incidence plus haute dans le groupe sous mémantine que dans le groupe sous placebo étaient: vertiges (6,3% contre 5,6%), céphalées (5,2% contre 3,9%), constipation (4,6% contre 2,6%), somnolence (3,4% contre 2,2%) et hypertension (4,1% contre 2,8%).
Les effets indésirables suivants ont été communiqués au cours d'études cliniques et depuis la commercialisation de la mémantine.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10)
«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
«rare» (≥1/10'000 à <1/1000)
«très rare» (<1/10'000)
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
·occasionnel: infections fongiques
Affections du système immunitaire
·fréquents: réactions d'hypersensibilité médicamenteuse
Affections psychiatriques
·fréquents: somnolence
·occasionnel: confusion, hallucinations (les hallucinations ont été principalement observées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade avancé)
·fréquence inconnue: réactions psychotiques*
La maladie d'Alzheimer est associée à des cas de dépression, de pensées suicidaires et de suicide. Depuis la commercialisation, de tels événements ont été rapportés chez des patients sous mémantine.
Affections du système nerveux
·fréquent: vertiges, troubles de l'équilibre
·occasionnel: trouble de la démarche
·très rare: crises convulsives
Affections cardiaques
·occasionnel: insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
·fréquent: hypertension artérielle
·occasionnel: thrombose veineuse / thromboembolie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
·fréquent: Dyspnée
Affections gastro-intestinales
·fréquent: constipation
·occasionnel: vomissements
·fréquence indéterminée: pancréatite*
Affections hépatobiliaires
·occasionnel: élévation des tests de fonction hépatique
·fréquence indéterminée: hépatite*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
·fréquent: céphalées
·occasionnel: fatigue
* Rapports de cas isolés depuis la commercialisation.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Les données concernant le surdosage au cours des essais cliniques et du suivi de pharmacovigilance après commercialisation sont limitées.
Symptômes: des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et / ou diarrhée, soit à l'absence de symptômes.
Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et / ou des troubles gastro-intestinaux (vomissement et diarrhée).
Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d'une diplopie et d'une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.
Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu'hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, abaissement du seuil convulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.
Traitement: en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d'intoxication ou de surdosage n'est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer le principe actif tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d'un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.
En cas de signes et de symptômes d'hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.
Aucune donnée concernant la dialyse n'est disponible.
Propriétés/EffetsCode ATC
N06DX01
Mécanisme d'action
Voir Pharmacodynamique.
Pharmacodynamique
La preuve est de plus en plus établie que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l'expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.
La mémantine est un antagoniste dépendant du voltage, non compétitif des récepteurs NMDA d'affinité modérée. La mémantine règle les effets de taux toniques élevés pathologiquement de glutamate qui pourraient éventuellement aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
Efficacité clinique
Définition des abréviations utilisées:
ADAS-cog = Alzheimer Disease Assessment Scale (pour l'évalutation des fonctions cognitives)
ADCS-ADLsev = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (pour les activités quotidiennes)
CIBIC-plus = Clinician's Interview Based Impression of Change (pour l'impression clinique globale)
LOCF = Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée prospectivement)
MMSE = Score total Mini-Mental-Status-Examination
SIB = Severe Impairment Battery (pour la cognition)
Études monothérapeutiques
Un total de 252 patients ambulatoires ont étés inclus dans l'étude pivotale monothérapeutique avec des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE de 3 à 14 au début de l'étude). L'étude a montré des effets bénéfiques d'un traitement par mémantine comparé au placebo après une période de traitement de 6 mois (analyse des cas observés pour CIBIC-plus: p= 0,025; ADCS-ADLsev: p= 0,003; SIB: p= 0,002).
Un total de 403 patients ont été inclus dans l'étude pivotale monothérapeutique avec mémantine traitant des patients souffrant d'une forme légère à moderée de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE de 10 à 22 au début de l'étude). Les patients traités avec mémantine ont montré, comparé aux patients sous placebo, un effet supérieur statistiquement significatif dans les paramètres primaires ADAS-cog (p= 0,003) et CIBIC-plus (p= 0,004) dans la semaine 24 (LOCF). Dans une autre étude monothérapeutique lors de la maladie d'Alzheimer de forme légère à modérée, un total de 470 patients ont été randomisés (scores totaux MMSE de 11 à 23 au début de l'étude). Dans l'analyse primaire définie prospectivement, la différence atteinte entre la mémantine et le placebo par rapport au paramètre primaire d'efficacité dans la semaine 24 n'était pas significative.
Une méta-analyse des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE <20) de six études en phase III, contrôlée par placebo pendant six mois (y compris les études de mémantine monothérapeutique et les études avec des patients qui reçoivent une dose stable d'un inhibiteur anticholinergique) a montré un effet statistiquement significatif en faveur du traitement avec mémantine dans les domaines cognitifs, globaux et fonctionnels.
Pour les patients, dont le cours de la maladie s'est aggravé dans tous les trois domaines, un effet statistiquement significatif sous mémantine s'est montré dans la prévention d'une aggravation: sous un traitement avec placebo une aggravation dans tous les trois domaines s'est montrée chez deux fois plus de patients comparé au traitement avec mémantine (21% vs 11%, p<0,0001).
Étude avec donépézil
Lors d'une autre étude contrôlée par placebo menée pendant 6 mois chez des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer, l'adjonction de la mémantine à un traitement préexistant par donépézil a apporté un avantage significatif.
Dans cette étude de phase III de groupes parallèles en double aveugle et contrôlée par placebo, 403 patients présentant une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer ont reçu pendant 6 mois soit 20 mg par jour de mémantine soit un placebo en plus d'un traitement par donépézil. Un critère d'inclusion était un traitement préexistant par donépézil à une posologie stable pendant au moins 6 mois. Les paramètres primaires d'efficacité incluaient la cognition (SIB) ainsi qu'une évaluation fonctionnelle (ADCS-ADLsev), résultats selon l'analyse LOCF (last observation carried forward). L'évaluation globale s'est faite à partir du CIBIC-plus.
Après les 6 mois définissant la durée du traitement, l'association mémantine+donépézil montrait une supériorité statistiquement significative par rapport à l'association placebo+donépézil dans les paramètres primaires d'efficacité SIB et ADCS-ADLsev, ainsi que dans le CIBIC-plus: analyse LOCF (last observation carried forward) pour SIB: p<0,001; ADCS-ADLsev: p=0,028; CIBIC-plus: p=0,027. Résultats selon l'analyse OC (observed cases) pour SIB: p<0,001; ADCS-ADLsev: p=0,020; CIBIC-plus: p=0,028.
PharmacocinétiqueAbsorption
La mémantine présente une biodisponibilité absolue d'environ 100%. Le Tmax se situe entre 3 et 8 heures. Rien n'indique que la prise de nourriture influence l'absorption de la mémantine.
Distribution
Des doses quotidiennes de 20 mg conduisent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l'état d'équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0,5 à 1 µmol) avec d'importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, le rapport moyen entre le liquide céphalo-rachidien et le sérum se situe à 0,52. Le volume de distribution s'élève à environ 10 l/kg. Environ 45% de la mémantine sont liés aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Chez l'homme, environ 80% de produits apparentés à la mémantine sont présents dans le sang sous forme de la substance mère. Les principaux métabolites chez l'homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, ainsi que le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d'activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n'a été détecté dans les études in vitro.
Dans une étude avec administration par voie orale de mémantine marquée au 14C, une moyenne de 84% de la dose a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99% par excrétion rénale.
Élimination
La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cltot) s'élève à 170 ml/min/1,73 m2. Une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.
Une réabsorption tubulaire a également lieu dans le rein probablement par l'intermédiaire des protéines assurant le transport des cations.
Le taux d'élimination rénale de la mémantine peut être réduit d'un facteur de 7 à 9 dans l'urine alcaline (voir aussi «Mises en garde et précautions»). L'alcalinisation de l'urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. du passage d'un régime carnivore à un régime végétarien, ou de l'ingestion massive de médicaments neutralisant l'acide gastrique.
Linéarité/non-linéarité
Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose allant de 10 à 40 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les volontaires âgés présentant une fonction rénale normale ou réduite (clairance de la créatinine comprise entre 50-100 ml/min/1,73 m2), une corrélation significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale totale de la mémantine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Après l'administration quotidienne de 20 mg de mémantine, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) correspond à la valeur ki de la mémantine (ki = constante d'inhibition pour la liaison au récepteur NMDA) et s'élève à 0.5 µmol dans le cortex frontal humain.
Données précliniquesLes études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induit une vacuolisation et une nécrose (lésions d'Olney) du tissu nerveux, toutefois uniquement à des doses aboutissant à des pics sériques très élevés. Une ataxie et d'autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Ces effets n'ont pas été observés dans les études au long cours menées chez les rongeurs, ni chez d'autres animaux. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Pharmacologie de sécurité
Un trouble de l'équilibre des phospholipides dans les macrophages pulmonaires causé par l'accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observé chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d'autres médicaments dotés de propriétés amphiphiles cationiques. Il existe vrai-semblablement un lien entre cette accumulation et la vacuoli-sation observée dans les poumons. Cet effet a été observé uniquement à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Toxicité à dose répétée
Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante (soit sans persistance dans toutes les études) lors d'études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmoscopiques spécifiques réalisés durant les études cliniques sur la mémantine n'ont révélé aucune modification oculaire.
Génotoxicité
Aucune génotoxicité n'a été observée suite aux études standards de la mémantine.
Cancérogénicité
Aucun signe d'un effet carcinogène n'est apparu dans les études au long cours chez la souris et le rat.
Toxicité pour la reproduction
La mémantine ne s'est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses toxiques pour l'animal mère. De plus, aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n'a été observé. Chez le rat, un retard de la croissance du foetus a été constaté à des niveaux d'exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux atteints chez l'homme après une administration thérapeutique.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation65207 (Swissmedic)
PrésentationMémantine Sandoz 10 mg: Emballages à 50 comprimés pelliculés sécables. [B]
Mémantine Sandoz 20 mg: Emballages à 98 comprimés pelliculés sécables. [B]
Mémantine Sandoz boîte d'instauration du traitement: Emballage à 7x 5 mg, 7x 10 mg (sécables), 7x 15 mg et 7x 20 mg (sécables) comprimés pelliculés. [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationAvril 2023
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