Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: molécules agissant sur le métabolisme des lipides, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres agents hypolipémiants.
Code ATC
C10BA04
Mécanisme d'action
Fénofibrate
Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fibrique dont les effets modificateurs sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du récepteur PPARα (Peroxysome Proliferator Activated Receptor type alpha).
Par l'activation du PPARα, le fénofibrate active la production de lipoprotéine lipase et réduit la production d'apoprotéine CIII. L'activation du récepteur PPARα entraîne également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.
Les études relatives aux effets du fénofibrate sur des fractions de lipoprotéines indiquent une baisse des taux de LDL-C et de VLDL-C. Les taux de HDL-C augmentent fréquemment, tandis que les triglycérides LDL et VLDL diminuent. Cela a pour effet global de réduire le taux de lipoprotéines de basse et très basse densité par rapport aux lipoprotéines de haute densité.
Le fénofibrate a également des effets uricosuriques entraînant une baisse d'environ 25% des taux d'acide urique.
Simvastatine
La simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie pour donner une forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy- 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
Il a été démontré que la simvastatine permet de réduire aussi bien les concentrations normales et que les concentrations accrues de LDL-C. Les LDL sont formées à partir de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser le taux de LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de VLDL-C et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production de LDL-C et une augmentation de son catabolisme. Le taux d'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le taux de HDL-C et réduit modérément le taux plasmatique de triglycérides. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total (CT)/HDL-C et LDL-C/HDL-C.
Cholib
Cholib contient du fénofibrate et de la simvastatine, qui présentent des modes d'action différents comme décrit ci-dessus.
Les effets de la simvastatine et du fénofibrate sont complémentaires.
Pharmacodynamique
Voir également «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Cholib
Quatre essais cliniques pivots ont été menés dans le cadre du programme de développement clinique. Au total, 7583 participants atteints de dyslipidémie mixte ont été inclus dans une phase initiale de 6 semaines sous statines. Sur ce total, 2474 participants ont été randomisés pour recevoir un traitement de 24 semaines: 1237 d'entre eux ont été assignés à un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine et 1230 ont reçu une statine en monothérapie. Tous les traitements étaient administrés le soir.
Types et doses de statines utilisés

Cholib 145 mg/20 mg
L'étude 0501 a évalué 2 doses différentes de l'association fénofibrate/simvastatine versus simvastatine 40 mg sur une période de 24 semaines en double aveugle. Le critère primaire d'efficacité était la supériorité de l'association fénofibrate 145 mg/simvastatine 20 mg par rapport à la simvastatine 40 mg pour faire baisser le taux de TG et augmenter le taux de HDL-C, et la non-infériorité concernant la réduction du LDL-C à 12 semaines.
Pourcentage moyen de variation à 12 semaines par rapport aux valeurs initiales
Population complète de participants (full analysis set)

* Comparaison des traitements: différences entre les moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 20 et pour la Simva 40, et différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart-type.
Après les 12 premières semaines de traitement, l'association de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a démontré une supériorité par rapport à la simvastatine 40 mg en termes de baisse du taux de TG et d'augmentation du taux de HDL-C, sans toutefois atteindre le critère de non-infériorité concernant le taux de LDL-C. L'association de fénofibrate 145 mg et de simvastatine 20 mg a présenté une supériorité statistiquement significative en termes d'augmentation de l'apo Al et de baisse du taux de fibrinogène par rapport à la simvastatine 40 mg.
Cholib 145 mg/40 mg
L'étude 0502 a évalué une dose constante de l'association fénofibrate-simvastatine par rapport à une statine de comparaison au cours de la période de 24 semaines en double aveugle. Le critère primaire d'efficacité était la supériorité de l'association fénofibrate 145/simvastatine 40 mg versus simvastatine 40 mg pour faire baisser les taux de TG et de LDL-C et augmenter le taux de HDL-C à 12 semaines.
À 12 et 24 semaines, l'association fénofibrate 145 mg/simvastatine 40 mg (Fl45/S40) était supérieure à la simvastatine 40 mg (S40) en termes de réduction du taux de TG et d'augmentation du taux de HDL-C.
Pour la réduction du taux de LDL-C, l'association F145/S40 n'a démontré sa supériorité par rapport à la S40 qu'au bout de 24 semaines, passant d'une réduction supplémentaire non significative de 1,2% à 12 semaines à une réduction statistiquement significative de 7,2% à 24 semaines.
Variation (%) des taux de TG, de LDL-C et de HDL-C à 12 et à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales – population totale de l'étude (full analysis set)

* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
Les résultats concernant les paramètres biologiques d'intérêt à 24 semaines sont présentés dans le tableau ci-dessous.
L'association F145/S40 a démontré une supériorité statistiquement significative pour tous les paramètres à l'exception de l'augmentation du taux d'Apo AI.
Analyse de covariance (ANCOVA) examinant les variations (en %) des taux de CT, de cholestérol non HDL, d'Apo AI, d'Apo B, d'Apo B/Apo AI et de fibrinogène à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales. L'analyse a porté sur la population totale de l'étude (full analysis set)

* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
Étude complémentaire
L'étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) était un essai randomisé contrôlé contre placebo auprès de 5518 patients atteints de diabète de type 2 et traités par administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine. Le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine n'a pas atteint de différence significative par rapport à l'administration de simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite d'évaluation incluant les infarctus du myocarde non mortels, les AVC non mortels et la mortalité cardiovasculaire (rapport de risque [HR]: 0,92; IC à 95%: 0,79 à 1,08; p=0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients atteints de dyslipidémie, défini comme les personnes appartenant initialement au tercile le plus bas de HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et au tercile le plus élevé de TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine a permis une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule pour le critère principal composite d'évaluation (rapport de risque [HR]: 0,69; IC à 95%: 0,49 à 0,97, p=0,03; réduction du risque absolu: 4,95%). Une autre analyse par sous-groupes prédéfinie a permis d'identifier un rapport statistiquement significatif (p=0,01) entre le sexe des patients et les effets du traitement, suggérant pour l'association de fénofibrate et de simvastatine un avantage éventuel chez les hommes (p=0,037), mais chez les femmes un risque potentiellement supérieur d'événements du critère primaire par rapport à la simvastatine seule (p=0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe susmentionné de patients atteints de dyslipidémie, mais il n'y avait là pas non plus de preuve évidente de bénéfice chez les femmes traitées par administration concomitante de fénofibrate et simvastatine, et un effet potentiellement délétère dans ce sous-groupe n'a pas pu être exclu.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cholib dans toutes les classes d'âge de la population pédiatrique avec hyperlipidémie combinée (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents).