Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études initiales de phases 2 et 3 terminées pour l'enregistrement du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg, 4006 patients ont reçu Trulicity seul ou en association avec d'autres antidiabétiques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et après la mise sur le marché ont été de nature gastro-intestinale, incluant nausées, vomissements et diarrhées. En général, ces effets ont été d'intensité légère à modérée.
Les résultats de l'étude à long terme cardiovasculaire menée chez 4949 patients qui ont reçu Trulicity et ont été observés sur une période médiane de 5,4 ans ont corroboré ces résultats.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des évaluations pendant toute la durée des études cliniques de phase 2 et de phase 3, de l'étude cardiovasculaire et des annonces d'effets indésirables qui ont suivi la mise sur le marché. Ils sont présentés selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par ordre décroissant de fréquence (très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100; < 1/10; occasionnel: ≥1/1000, < 1/100; rare: ≥1/10'000, < 1/1000; très rare: < 1/10'000). Dans chaque groupe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence.
La fréquence des événements a été calculée à partir de leur incidence dans les études d'enregistrement de phase 2 et de phase 3.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (12,9 % avec 0,75 mg et 21,2 % avec 1,5 mg), diarrhée (10,7 % avec 0,75 mg et 13,7 % avec 1,5 mg), vomissements (11,5 % avec 1,5 mg de dulaglutide), douleurs abdominales (10,2 % avec 1,5 mg de dulaglutide).
Fréquent: vomissements (avec 0,75 mg de dulaglutide), diminution de l'appétit, dyspepsie, constipation, douleurs abdominales (avec 0,75 mg de dulaglutide), flatulence, météorisme, reflux gastro-œsophagien, éructation.
Rare: pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: cholélithiase, cholécystite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Hypoglycémie* en cas d'utilisation concomitante avec une sulfonylurée ou de l'insuline:
·avec la metformine plus glimépiride (39,0 % avec 0,75 mg et 40,3 % avec 1,5 mg de dulaglutide).
·avec le glimépiride (11,3 % avec 1,5 mg de dulaglutide).
·avec l'insuline prandiale (85,3 % avec 0,75 mg et 80 % avec 1,5 mg de dulaglutide).
·avec l'insuline basale (35,3 % avec 1,5 mg de dulaglutide).
Hypoglycémie* sans utilisation concomitante d'une sulfonylurée ou d'insuline:
·avec la metformine (10,9 % avec 1,5 mg de dulaglutide).
Fréquent:
Hypoglycémie* sans utilisation concomitante d'une sulfonylurée ou d'insuline:
·en monothérapie.
·avec la metformine plus pioglitazone.
·avec la metformine (avec 0,75 mg de dulaglutide).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Occasionnel: réactions au site d'injection$.
Investigations
Fréquent: tachycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire (bloc AV) de 1er degré.
*Hypoglycémie symptomatique documentée avec glucose sanguin ≤3,9 mmol/l.
$Dans des études pédiatriques, celles-ci ont été fréquemment observées; 3,9 % (2 patients) dans le groupe du dulaglutide 0,75 mg, 3,8 % (2 patients) dans le groupe du dulaglutide 1,5 mg et 2 % (1 patient) dans le groupe du placebo. Tous les événements ont été légers à moyennement graves.
Description de certains effets indésirables
Hypoglycémie
Lorsque Trulicity a été utilisé en monothérapie ou en association avec de la metformine seule ou de la metformine et de la pioglitazone, les taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées ont été de 0,14 à 0,18 événement/patient/an sous Trulicity 0,75 mg et de 0,19 à 0,62 événement/patient/an sous Trulicity 1,5 mg; aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. Lorsque Trulicity 1,5 mg a été utilisé avec une sulfonylurée seule, les taux ont été de 0,90 événement/patient/an. Lorsque Trulicity a été utilisé en association avec une sulfonylurée plus metformine, les taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées ont été de 1,67 événement/patient/an avec les deux dosages.
Lorsque Trulicity 1,5 mg a été utilisé en association avec une insuline basale, le taux a été de 3.,8 événements/patient/an. Lorsque Trulicity a été utilisé en association avec une insuline prandiale, les taux d'hypoglycémies symptomatiques documentées ont été de 35,66 événements/patient/an sous dulaglutide 0,75 mg et de 31,06 événements/patient/an sous dulaglutide 1,5 mg.
Les taux d'hypoglycémies sévères ont été respectivement de 0 et 0,01 événement/patient/an pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg en association avec une sulfonylurée plus metformine. Il n'y a pas eu d'épisode d'hypoglycémie sévère avec une sulfonylurée seule. Les taux d'hypoglycémie sévère ont été de 0,01 événement/patient/an avec le dulaglutide 1,5 mg en association avec l'insuline glargine et respectivement de 0,05 et 0,06 événement/patient/an pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg en association avec une insuline prandiale.
Dans une étude de phase 3 au cours de laquelle le dulaglutide 1,5 mg, 3 mg ou 4,5 mg a été utilisé en association avec la metformine, les incidences d'une hypoglycémie symptomatique documentée jusqu'à la semaine 52 se sont élevées respectivement à 3,1 %, 2,4 % et 3,1 %, et les taux ont été respectivement de 0,07, 0,05 et 0,07 événements/patient/année. Un épisode d'hypoglycémie sévère en rapport avec le dulaglutide 1,5 mg et 4,5 mg a été rapporté.
Effets indésirables gastro-intestinaux
Les effets indésirables gastro-intestinaux (nausée, vomissements, diarrhée et autres) ont été généralement d'intensité légère à modérée. Ils ont été principalement rapportés au cours des 2 premières semaines de traitement puis ils ont rapidement diminué au cours des 4 semaines suivantes. Le taux est ensuite resté relativement stable pendant le reste de la durée du traitement.
Ces effets indésirables étaient dépendants de la dose: sous 0,75 mg, 34,5 % des patients des études ont présenté ≥1 effet indésirable gastro-intestinal, sous 1,5 mg la proportion était de 43,9 %.
Dans une étude de phase 3 portant sur les dosages de 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg de dulaglutide, les rapports combinés d'effets indésirables gastro-intestinaux survenus jusqu'à la semaine 52 mentionnaient la nausée (respectivement 14,2 %, 16,1 % et 17,3 %), la diarrhée (respectivement 7,7 %, 12,0 % et 11,6 %) et les vomissements (respectivement 6,4 %, 9,1 % et 10,1 %).
Lors des études de pharmacologie clinique réalisées chez des patients atteints de diabète de type 2 sur une durée allant jusqu'à 6 semaines, la majorité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés au cours des 2 à 3 premiers jours après la dose initiale et ont diminué avec les doses suivantes.
Cholécystite
Dans l'étude d'outcome cardiovasculaire menée chez des patients adultes souffrant de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie (CVD) ou présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, avec un temps d'observation moyen de 5,4 ans (voir sous «Efficacité clinique», Étude d'outcome cardiovasculaire), une cholécystite a été rapportée comme événement grave chez respectivement 0,5 % et 0,3 % des patients sous Trulicity ou placebo.
Dans les études sur le contrôle glycémique menée chez des patients qui recevaient du dulaglutide, l'incidence de la cholécystite a été de 0,1 % (occasionnelle).
Réactions au site d'injection
Des effets indésirables au site d'injection, à médiation immunitaire potentielle (par ex. éruption cutanée, érythème), ont été signalés chez 0,7 % des patients qui recevaient Trulicity; les événements ont été généralement d'intensité légère.
Immunogénicité
Dans les études d'enregistrement, des anticorps anti-dulaglutide sont apparus chez 1,6 % des patients pendant le traitement au dulaglutide. Les patients développant des anticorps anti-dulaglutide présentaient généralement des titres faibles. Les données des études de phase III n'ont pas montré d'impact négatif des anticorps antidulaglutide sur l'efficacité (HbA1c).
Hypersensibilité
Lors des études d'enregistrement de phases 2 et 3, des événements d'hypersensibilité systémique (par ex. urticaire, angio-œdème) ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par le dulaglutide. Aucun des patients ayant présenté une hypersensibilité systémique n'a développé des anticorps dirigés contre le dulaglutide.
Augmentation de la fréquence cardiaque
Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg sont associés à des augmentations dose-dépendantes de la fréquence cardiaque, de 2 à 4 battements par minute (bpm) et une incidence de tachycardies sinusales avec augmentation de la fréquence cardiaque ≥15 bpm de 1,3 % et 1,4 % respectivement.
Dans une étude de phase 3 portant sur les dosages de 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg de dulaglutide, l'incidence d'une tachycardie sinusale avec une augmentation simultanée de ≥15 battements par minute (beats per minute = bpm) a été respectivement de 2,6 %, 1,9 % et 2,6 % par rapport à la valeur initiale. Des augmentations moyennes de la fréquence cardiaque de 1 à 4 bpm ont été observées.
Bloc auriculo-ventriculaire de premier degré / allongement de l'intervalle PR
Trulicity est associé avec de légères augmentations de l'intervalle PR de 2 à 3 msec en moyenne par rapport à la valeur à l'inclusion et une fréquence de blocs auriculo-ventriculaires de premier degré de 1,5 % et 2,4 % pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg respectivement.
Dans une étude de phase 3 portant sur les dosages de 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg de dulaglutide, l'incidence d'un bloc auriculo-ventriculaire (bloc AV) de premier degré a été respectivement de 1,2 %, 3,8 % et 1,7 %. Des augmentations moyennes de l'intervalle PR de 3 à 5 ms ont été observées par rapport à la valeur initiale.
Évaluation cardio-vasculaire
Au total, 51 patients (dulaglutide: 26 sur 3885; toutes les substances de comparaison: 25 sur 2125) ont eu au moins un événement cardio-vasculaire (décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation en raison d'un angor instable). L'analyse statistique de ces résultats a montré que le risque cardio-vasculaire sous dulaglutide n'était pas augmenté par rapport aux traitements de référence (HR: 0,57; IC ajusté à 98,02 % [0,30, 1,10]; p=0,046).
Arrêt du traitement suite à un effet indésirable
Lors d'études de 26 semaines, la fréquence des arrêts de traitement suite à des effets indésirables a été de 2,6 % avec Trulicity 0,75 mg et de 6,1 % avec Trulicity 1,5 mg, par rapport à 3,7 % pour le placebo. Pendant toute la durée de l'étude (104 semaines au maximum), la fréquence des arrêts de traitement suite à des effets indésirables a été de 5,1 % avec Trulicity 0,75 mg et de 8,4 % avec Trulicity 1,5 mg. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant un arrêt du traitement ont été les nausées (1,0 % avec 0,75 mg; 1,9 % avec 1,5 mg), diarrhées (0,5 % avec 0,75 mg; 0,6 % avec 1,5 mg) et vomissements (0,4 % avec 0,75 mg; 0,6 % avec 1,5 mg); ils ont été généralement rapportés au cours des 4 à 6 premières semaines.
Dans une étude de phase 3 portant sur les dosages de 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg de dulaglutide, l'incidence des arrêts du traitement en raison d'un effet indésirable jusqu'à la semaine 52 a été respectivement de 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) et 8,5 % (4,5 mg). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné un arrêt du traitement avec le dulaglutide 1,5 mg, 3 mg ou 4,5 mg ont été la nausée (respectivement 1,3 %, 1,3 %, 1,5 %), la diarrhée (respectivement 0,2 %, 1,0 %, 1,0 %) et les vomissements (respectivement 0,0 %, 0,8 %, 1,3 %).
Dosages de dulaglutide de 3 mg et 4,5 mg
Le profil de sécurité observé chez des patients traités avec 3 mg et 4,5 mg de dulaglutide une fois par semaine concorde avec le profil de sécurité déjà décrit ci-dessus pour le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité chez les enfants et les adolescents âgés de 10 ans et plus qui étaient traités avec 0,75 mg et 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine était comparable au profil de sécurité décrit ci-dessus chez les patients adultes.
Chez les patients pédiatriques traités avec le dulaglutide, le profil immunogène concorde avec le profil décrit ci-dessus pour les patients adultes. Dans l'étude pédiatrique, 2,1 % et 4,0 % des patients traités respectivement avec le placebo et le dulaglutide ont développé pendant le traitement des anticorps dirigés contre le dulaglutide.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.