Propriétés/Effets

Code ATC
L03AB13
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de Plegridy dans la sclérose en plaques n'est pas complètement élucidé. Toutefois, les effets biologiques de Plegridy étant comparables à ceux de l'interféron bêta-1a non pégylé, son mécanisme d'action devrait être comparable. Plegridy se lie au récepteur de l'interféron de type 1 à la surface des cellules et induit une cascade d'événements intracellulaires menant à la régulation de l'expression de gènes induits par l'interféron. On suppose que l'efficacité de Plegridy dans la sclérose en plaques est médiée par ces gènes et leurs produits.
Étant un interféron bêta, Plegridy module des réactions immunitaires qui jouent probablement un rôle dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Considérant la complexité et la multiplicité de la pathogenèse de la maladie, il est probable que Plegridy agisse à plusieurs niveaux, par exemple par une régulation à la hausse des cytokines anti-inflammatoires (p.ex. IL-4, IL-10, IL-27), une régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (p.ex. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) et l'inhibition de la migration des cellules T activées à travers la barrière hémato-encéphalique. D'autres mécanismes sont cependant envisageables.
Pharmacodynamique
Plegridy est un interféron bêta-1a conjugué à une molécule linéaire de méthoxy-polyéthylène glycol de 20 kDa au niveau du groupe alpha-aminé du résidu d'acides aminés en position N-terminale.
Les interférons sont un groupe de protéines naturelles qui sont synthétisées par des cellules en réponse à des stimuli biologiques et chimiques et qui entraînent de nombreuses réactions cellulaires antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices.
Les propriétés pharmacologiques de Plegridy concordent avec celles de l'interféron bêta-1a et sont probablement médiées par la partie protéique de la molécule.
Pharmacodynamique de Plegridy après administration IM et SC
Pour analyser la pharmacodynamique (PD), la concentration sérique de néoptérine, un marqueur de l'activité de l'IFN bêta, a été mesurée après l'administration de 125 µg de Plegridy IM et de Plegridy SC.
Les profils de la concentration sérique de néoptérine en fonction du temps après administration de doses uniques de 125 µg de Plegridy SC ou de 125 µg Plegridy IM étaient similaires et les concentrations maximales (EPeak) ont été atteintes avec un ETmax moyen respectivement de 40,1 heures et 44,0 heures. Les moyennes géométriques du taux de néoptérine entre l'administration de la dose et la concentration maximale ont augmenté de manière similaire avec les deux types d'injection (de 8,0 à 22,6 nmol/l pour l'administration SC et de 8,1 à 23,2 nmol/l pour l'administration IM). L'exposition systémique totale à la néoptérine (EAUC0-336h et EAUC0-504h) était également similaire pour les deux voies d'administration.
Efficacité clinique
Administration sous-cutanée
L'efficacité et la sécurité de Plegridy ont été évaluées après un an (phase contrôlée contre placebo) dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, d'une durée de 2 ans réalisée chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude ADVANCE). 1512 patients ont reçu après randomisation soit 125 µg de Plegridy par injection SC toutes les 2 (n = 512) ou 4 (n = 500) semaines soit un placebo (n = 500). Au terme de la première année, les patients du groupe sous placebo ont été randomisés dans les groupes recevant Plegridy toutes les 2 ou 4 semaines, tandis que les patients appartenant déjà aux groupes traités par Plegridy durant la première année ont poursuivi le traitement selon le schéma posologique initial. Les résultats concernant l'efficacité proviennent de la première année de l'étude contrôlée contre placebo. Des études cliniques d'efficacité et de sécurité comparant un interféron bêta-1a/-1b non pégylé comme contrôle actif avec l'interféron bêta-1a n'ont pas été réalisées. Il n'existe pas de données comparant directement Plegridy et l'interféron bêta non pégylé ni de données d'efficacité de Plegridy en substitution à un traitement par interféron non pégylé.
Ont participé à l'étude des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ayant présenté au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes, et au moins 1 poussée au cours de l'année précédant la randomisation, avec un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5. Des examens neurologiques ont été réalisés au début de l'étude, puis toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspicion d'une poussée. Des examens IRM cérébraux ont été réalisés au début de l'étude et après 24 et 48 semaines.
Les patients en échec d'un traitement antérieur contre la SEP n'ont pas été inclus dans l'étude.
L'âge moyen de la population de l'étude était de 37 ans et au total, moins de 1 % des patients étaient âgés de plus de 59 ans. La durée moyenne de la maladie était de 3,6 ans (médiane: 2,0 ans). En moyenne, 2,5 poussées s'étaient produites au cours des 3 années précédentes et le score EDSS moyen à l'inclusion était de 2,46. Les patients étaient majoritairement de sexe féminin (71 %) et n'avaient pas suivi de traitement préalable spécifique contre la SEP (83 %).
Le critère d'évaluation principal était le taux annualisé de poussées (annualized relapse rate, ARR) sur 1 an. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de participants avec une poussée, les lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement élargies ainsi que le temps jusqu'à la progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins un point chez les patients avec un EDSS initial ≥1 ou de 1,5 point chez les patients avec un score EDSS initial de 0, persistant sur 12 semaines. Plegridy a eu un effet statistiquement significatif sur le critère d'évaluation principal et sur tous les critères secondaires.
Par rapport au placebo, Plegridy administré toutes les 2 semaines a réduit l'ARR de 36 % après un an (p = 0,0007) (Tableau 3). Dans les sous-groupes définis selon les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion, une réduction uniforme de l'ARR a été constatée. Après un an, Plegridy a réduit le risque de poussées de 39 % (p = 0,0003), le risque de progression du handicap confirmée à 12 semaines de 38 % (p = 0,0383) et à 24 semaines (analyse post-hoc) de 54 % (p = 0,0069), le nombre de lésions en T2 nouvelles ou nouvellement élargies de 67 % (p < 0,0001), le nombre de lésions rehaussées au Gd de 86 % (p < 0,0001) et le nombre de nouvelles lésions en T1 hypointenses de 53 % (p < 0,0001). Un effet thérapeutique a déjà été observé après 6 mois lors d'une administration de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines, montrant une réduction de 61 % (p < 0,0001) des lésions en T2 nouvelles ou nouvellement élargies par rapport au placebo. L'administration de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines a eu un effet thérapeutique numériquement plus important à un an sur tous les critères d'évaluation des poussées et IRM que Plegridy administré toutes les 4 semaines.
Les résultats de la première année contrôlée contre placebo de cette étude sont présentés dans le Tableau 3 et dans la Figure 1.
Tableau 3: Résultats cliniques et IRM de l'étude 1*

^ n = 477
* Analyse en intention de traiter (intent-to-treat analysis)
° La progression du handicap était définie comme une augmentation d'au moins 1 point chez les patients avec un EDSS initial ≥1 ou de ≥1,5 chez les patients avec un EDSS initial de 0.
Figure 1: Temps jusqu'à la première poussée

[Pourcentage de patients avec poussée; Début de l'étude; Période de l'étude (semaines)]
Plegridy 125 µg toutes les 2 semaines (n = 512) contre placebo (n = 500). Hazard Ratio (IC à 95 %) = 0,61 (0,47, 0,80), p = 0,0003
Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l'efficacité était maintenue au-delà de la première année de l'étude contrôlée contre placebo. Une analyse post-hoc a montré après deux ans chez les patients traités par Plegridy toutes les 2 semaines une diminution statistiquement significative des critères d'évaluation comprenant l'ARR (24 %, p = 0,0209), le risque de poussées (24 %, p = 0,0212), le risque de progression du handicap confirmée à 24 semaines (36 %, p = 0,0459) et les critères d'évaluation IRM (lésions en T2 nouvelles/élargies 60 %, lésions Gd+ 71 % et nouvelles lésions hypointenses en T1 53 %; p < 0,0001 pour tous les critères), par rapport aux patients traités par Plegridy administré toutes les 4 semaines. Dans l'étude de prolongation ATTAIN, l'efficacité à long terme de Plegridy lors d'un traitement continu a été maintenue sur une période allant jusqu'à 4 ans.
Des sous-groupes de patients présentant une maladie plus active ont été définis selon le nombre de poussées et les critères IRM, comme décrits ci-dessous, avec les résultats d'efficacité suivants:
·Pour les patients ayant eu ≥1 poussée l'année précédente et ≥9 lésions en T2 ou ≥1 lésion Gd+ (n = 1401), le taux annualisé de poussée durant la première année était de 0,39 pour le groupe sous placebo, 0,29 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 4 semaines et 0,25 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 2 semaines.
Les résultats dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux de la population générale.
·Pour les patients ayant eu ≥2 poussées l'année précédente et au moins 1 lésion Gd+ (n = 273), le taux annualisé de poussée durant la première année était de 0,47 pour le groupe sous placebo, 0,35 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 4 semaines et 0,33 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 2 semaines.
Les résultats dans ce sous-groupe étaient numériquement comparables à ceux de la population générale mais n'étaient pas statistiquement significatifs.
Étude de bioéquivalence entre l'administration IM et l'administration SC
Comme la bioéquivalence entre l'administration IM et l'administration SC a été démontrée, il faut partir du principe que Plegridy IM et Plegridy SC présentent des profils d'efficacité similaires.