Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥10 % et ≥2 % par rapport au placebo) associés à l'administration sous-cutanée de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines ont été des érythèmes au site d'injection, des symptômes pseudo-grippaux, une pyrexie, des céphalées, des myalgies, des frissons, une douleur au site d'injection, une asthénie, un prurit au site d'injection et des arthralgies.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant entraîné l'interruption du traitement par 125 µg de Plegridy administrés par voie SC toutes les 2 semaines ont été les symptômes pseudo-grippaux (< 1 %).
Étude d'homologation avec administration sous-cutanée
Dans les études cliniques (ADVANCE et ATTAIN), un total de 1468 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ont reçu Plegridy pendant jusqu'à 278 semaines (65 mois), ce qui correspond à une exposition totale de 4217 années-patients. Au total, 1285 patients ont reçu Plegridy pendant au moins 1 an, 1124 patients pendant au moins 2 ans, 947 patients pendant au moins 3 ans et 658 patients pendant au moins 4 ans. Pendant la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE (année 1), 512 patients au total ont reçu 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et 500 patients ont reçu 125 µg de Plegridy toutes les 4 semaines. Les résultats de la phase randomisée en aveugle de dose de l'étude ADVANCE (année 2) et de l'étude de prolongation portant sur la sécurité ATTAIN (tous les patients ont reçu Plegridy, durée du traitement allant jusqu'à 4 ans) étaient cohérents avec les résultats de la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE de 1 an.
La liste ci-dessous rassemble les effets indésirables survenus chez 512 patients traités par 125 µg de Plegridy administrés par voie SC toutes les 2 semaines et chez 500 patients ayant reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 48 semaines.
Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de MedDRA et les classes de systèmes d'organes de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentées selon les catégories suivantes:
·très fréquents (≥1/10)
·fréquents (≥1/100 et < 1/10)
·occasionnels (≥1/1000 et < 1/100)
·rares (≥1/10 000 et < 1/1000)
·très rares (< 1/10 000)
·fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Thrombopénie.
Rares: Microangiopathie thrombotique, y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique /le syndrome hémolytique et urémique (effet de classe pour tous les médicaments à base d'interféron bêta (voir «Mises en garde et précautions»)).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.
Fréquence indéterminée: Anaphylaxie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (44 % contre 33 % dans le groupe sous placebo).
Occasionnels: Convulsions.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée: Hypertension artérielle pulmonaire (effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous «Hypertension artérielle pulmonaire»).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit, alopécie (effet de classe des produits à base d'interféron).
Occasionnels: Urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: Myalgies (19 % contre 6 % dans le groupe sous placebo), arthralgies (11 % contre 7 % dans le groupe sous placebo).
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: Syndrome néphrotique, glomérulosclérose.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Érythème au site d'injection (62 % contre 7 % dans le groupe sous placebo), symptômes pseudo-grippaux (47 % contre 13 % dans le groupe sous placebo), pyrexie (45 % contre 15 % dans le groupe sous placebo), frissons (17 % contre 5 % dans le groupe sous placebo), douleur au site d'injection (15 % contre 3 % dans le groupe sous placebo), asthénie (13 % contre 8 % dans le groupe sous placebo), prurit au site d'injection (13 % contre 1 % dans le groupe sous placebo).
Fréquents: Hyperthermie, douleur, œdème au site d'injection, chaleur au site d'injection, hématome au site d'injection, éruption au site d'injection, gonflement au site d'injection, décoloration au site d'injection, inflammation au site d'injection.
Rares: Nécrose au site d'injection.
Investigations
Fréquents: Augmentation de la température corporelle, augmentation du taux d'alanine aminotransférase, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de leucocytes.
Affections psychiatriques
Fréquents: Dépression.
Description d'effets indésirables spécifiques
Symptômes pseudo-grippaux
Des symptômes pseudo-grippaux sont survenus chez 47 % des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et 13 % des patients du groupe sous placebo. L'incidence des symptômes pseudo-grippaux (p.ex. affection pseudo-grippale, frissons, hyperpyrexie, douleurs de l'appareil locomoteur, myalgie, douleur, pyrexie) était maximale au début du traitement et a généralement diminué lors des 6 premiers mois. Parmi les patients ayant rapporté des symptômes pseudo-grippaux, 90 % les ont décrits comme étant légers ou modérés. Aucun symptôme considéré comme grave n'est survenu. Moins de 1 % des patients traités par Plegridy durant la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudo-grippaux.
Une étude ouverte réalisée chez des patients qui sont passés d'un traitement par l'interféron bêta à un traitement par Plegridy a évalué la survenue et la durée des symptômes pseudo-grippaux traités de façon prophylactique. Chez les patients qui ont présenté des symptômes pseudo-grippaux, le délai médian avant l'apparition des symptômes était de 10 heures (écart interquartile de 7 à 16 heures) après l'injection et la durée médiane était de 17 heures (écart interquartile de 12 à 22 heures).
Réactions au site d'injection lors de l'administration SC
Des réactions au site d'injection (p.ex. érythème, douleur, prurit ou œdèmes au site d'injection) ont été rapportées par 66 % des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines contre 11 % des patients du groupe sous placebo. L'érythème a été la réaction au site d'injection la plus fréquemment rapportée. Parmi les patients ayant rapporté des réactions au site d'injection, 95 % les ont décrites comme étant légères ou modérées. Un patient parmi les 1468 patients traités par Plegridy dans les études cliniques a présenté une nécrose au site d'injection qui a guéri sous un traitement médical standard.
Anomalies des transaminases hépatiques
L'incidence de l'élévation des taux de transaminases hépatiques était plus élevée chez les patients sous Plegridy que dans le groupe sous placebo. Dans la plupart des cas, les taux enzymatiques étaient < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Une augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase (> 5 fois la LSN) a été rapportée respectivement chez 1 % et < 1 % des patients du groupe sous placebo et chez 2 % et < 1 % des patients traités par Plegridy. Dans l'étude ADVANCE, une élévation asymptomatique des taux sériques de transaminases hépatiques associée à une élévation des taux de bilirubine a été observée chez deux patients traités par Plegridy et s'est normalisée à l'arrêt de Plegridy.
Troubles hématologiques
Une diminution du nombre de leucocytes < 3,0 x 109/l a été observée chez 7 % des patients traités par Plegridy et chez 1 % des patients du groupe sous placebo. Le nombre moyen de leucocytes est resté dans les limites normales chez les patients traités par Plegridy. La baisse du nombre de leucocytes n'était pas associée à un risque plus élevé d'infections ou d'infections graves. L'incidence d'une baisse potentiellement cliniquement significative du nombre de lymphocytes (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), de neutrophiles (≤1,0 x 109/l) (< 1 %) et de thrombocytes (≤100 x 109/l) (≤1 %) était similaire chez les patients traités par Plegridy et chez les patients du groupe sous placebo. Deux cas graves ont été rapportés chez des patients traités par Plegridy: un patient (< 1 %) a développé une thrombopénie sévère (nombre de thrombocytes < 10 x 109/l) et un autre patient (< 1 %) a présenté une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l). Chez les deux patients, le nombre de cellules s'est normalisé à l'arrêt de Plegridy. En comparaison avec le groupe placebo, aucune différence significative du taux d'érythrocytes n'a été observée chez les patients traités par Plegridy.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 16 % des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et chez 14 % des patients du groupe sous placebo. Moins de 1 % des patients traités par Plegridy ont développé une hypersensibilité grave (p.ex. angio-œdème, urticaire) et celle-ci a été rapidement réversible après un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes.
Dépression et idées suicidaires
L'incidence globale des événements indésirables liés à la dépression et aux idées suicidaires a été de 8 % dans le groupe traité par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines tout comme dans le groupe sous placebo. L'incidence des événements graves liés à la dépression et aux idées suicidaires a été comparable et faible (< 1 %) dans le groupe de patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et dans le groupe sous placebo.
Crises convulsives
L'incidence des crises convulsives a été faible et comparable dans le groupe de patients traités par Plegridy (125 µg toutes les 2 semaines) et dans le groupe sous placebo (< 1 % dans les deux groupes).
Hypertension artérielle pulmonaire
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés en lien avec l'utilisation de produits à base d'interféron. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant notamment jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par l'interféron.
Affections cardiovasculaires
L'incidence des événements cardiovasculaires a été comparable dans le groupe de patients traités par Plegridy (125 µg toutes les 2 semaines) et dans le groupe sous placebo (7 % dans les deux groupes). Aucun événement cardiovasculaire grave n'a été observé chez les patients traités par Plegridy dans le cadre de l'étude ADVANCE.
Étude de bioéquivalence entre l'administration SC et l'administration IM
Une étude croisée en ouvert incluant 136 sujets sains a évalué la bioéquivalence de doses uniques de 125 µg de Plegridy administrées par injection SC et IM.
Les événements indésirables (EI) rapportés (avec une incidence > 10 % dans les deux bras de l'étude) au cours des deux périodes du traitement sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2 Événements indésirables (EI) rapportés (avec une incidence > 10 % dans les deux bras de l'étude) au cours des deux périodes du traitement

Les réactions au site d'injection ont été rapportées avec une fréquence plus faible lors de l'administration IM (14,4 %) que lors de l'administration SC (32,1 %).
Les examens biologiques cliniques ont montré un taux anormal de protéines urinaires (protéinurie) chez 1 sujet sur 130 (0,8 %) dans le bras SC et chez 4 sujets sur 131 (3,1 %) dans le groupe IM, sans que ces anomalies aient été déclarées comme des effets indésirables.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Réactions anaphylactiques
Dans la phase de post-commercialisation, des réactions d'hypersensibilité graves, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été signalées après l'administration de Plegridy.
Atteinte hépatique
Dans la phase de post-commercialisation, des cas d'hépatite non infectieuse (y compris 'hépatite sévère) ont été signalés après l'administration de Plegridy (voir «Mise en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.