Propriétés/Effets

Code ATC
L01EM01
Mécanisme d'action
L'idelalisib inhibe la phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, le homing (écotaxie) et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L'idelalisib agit en bloquant sélectivement la liaison de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) au domaine catalytique de la PI3Kδ, une kinase lipidique produisant le phosphatidylinositol-3,4,5triphosphate. En tant que site de liaison sur la membrane cellulaire, ce messager secondaire remplit la fonction d'assembler et d'activer d'autres protéines kinases intervenant dans la transduction de signal, y compris l'Akt (protéine kinase B). Contrairement aux autres isoformes de la PI3K, cette isoforme apparaît principalement dans les leucocytes et régule les fonctions des cellules B, cellules T, mastocytes, basophiles, neutrophiles, monocytes et macrophages. La liaison de ligands aux récepteurs de cellules B ou aux récepteurs des cellules T ainsi qu'aux récepteurs sans fonction kinase entraîne le recrutement et l'activation de PI3Kδ et la transduction de signal. Les effets de l'activation de PI3Kδ dépendent spécifiquement des cellules et incluent la stimulation de la prolifération, croissance, survie, sécrétion de cytokines, adhésion et migration.
L'idelalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. L'idelalisib inhibe la transduction de signal induite par les chimiokines CXCL12 ou CXCL13 via les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5. L'idelalisib inhibe ainsi le homing et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du microenvironnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
Pharmacodynamique
Électrocardiographie
Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. A une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. < 10 ms).
Lymphocytose
Après l'instauration du traitement par Zydelig on a observé une élévation momentanée du nombre des lymphocytes (c'est-à-dire une augmentation de ≥ 50% par rapport à la valeur initiale et au-dessus du nombre absolu de lymphocytes de 5000/µl). Ceci est apparu chez environ deux tiers des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en monothérapie, et chez un quart des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en thérapie combinée. La première apparition de la lymphocytose isolée survient normalement au cours des deux premières semaines du traitement par Zydelig et est souvent liée à une réduction de la lymphadénopathie. En ce qui concerne la lymphocytose observée, il s'agit d'un effet pharmacodynamique qui, en l'absence d'autres indications cliniques, ne doit pas être considéré comme une maladie évolutive.
Efficacité clinique
Efficacité clinique en cas de leucémie lymphoïde chronique:
Idelalisib en association au rituximab
Etude 312-0116
L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable. Les patients ont été randomisés selon un ration de 1:1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de BSA, les cycles suivants à 500 mg/m2 de BSA) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec idelalisib 150 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 71 ans (intervalle: 47 à 92 ans), 78,2% des patients étant âgés de plus de 65 ans; 64,1% étaient aux stades III ou IV de la classification de Rai et 55,9% au stade C de la classification de Binet. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3. Presque tous les patients (95,9%) avaient reçu antérieurement un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets: 43,2% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur 53 (TP53) et 83,6% une IGHV (région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines) non mutée. Les patients présentaient un score CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) médian de 8. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la durée de survie sans progression (PFS; progression free survival), laquelle était évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC: independent review committee). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 85% chez les patients traités par idelalisib + rituximab (HR = 0,15), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + rituximab a été vérifié (87% de réduction du risque de progression). L'analyse de la survie globale (OS; overall survival), un des critères d'évaluation secondaires, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 66% chez des patients traités par idelalisib + rituximab.
En comparaison avec le traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux souséchelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).

IC: intervalle de confiance, NA: non atteint.
Efficacité clinique en cas de lymphome folliculaire (idelalisib en monothérapie):
La sécurité et l'efficacité de l'idelalisib ont été évaluées au cours d'une étude clinique multicentrique à un seul bras (étude 101-09) menée chez 125 patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent à cellules B (y compris lymphome folliculaire, n=72). Tous les patients étaient réfractaires au rituximab et 89,6% des patients étaient réfractaires au dernier traitement reçu avant l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu 150 mg d'idelalisib deux fois par jour par voie orale. L'âge médian était de 64 ans.
Chez les patients atteints de lymphome folliculaire, le taux de réponse global (ORR, critère d'évaluation primaire) a été de 54,2% (RC [rémission complète] 11,1%; RP [rémission partielle] 43,1%).