Interactions

L'idelalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et par glucuroconjugaison (UGT1A4). L'idelalisib et son métabolite principal, le GS-563117, sont des substrats de la Pgp et de la BCRP.
Effet de Zydelig sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p. ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
Une administration concomitante de Zydelig et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ou de substrats du CYP3A4 qui ont été associés à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p. ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, salmétérol, sildénafil, midazolam [administré par voie orale], triazolam) doit être évitée. D'autres médicaments moins sensibles à une inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible. En cas d'administration concomitante de Zydelig et d'autres médicaments, l'information professionnelle de l'autre médicament doit généralement être prise en compte en ce qui concerne les recommandations relatives à son administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4.
Substrats du CYP2C8
In vitro, l'idelalisib était à la fois inhibiteur et inducteur du CYP2C8. La prudence est de mise en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite (paclitaxel).
Substrats des enzymes inductibles (p. ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)
In vitro, l'idelalisib était un inducteur de plusieurs enzymes. Le risque d'une diminution de l'exposition aux substrats des enzymes inductibles telles que le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2B6 et l'UGT, et donc d'une réduction de leur efficacité, ne peut être exclu. La prudence est de mise en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats de ces enzymes à marge thérapeutique étroite (warfarine, phénytoïne, Sméphénytoïne).
Substrats de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de la Pgp
Une inhibition cliniquement pertinente de la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la Pgp systémique par l'idelalisib n'a pas été observée. Le risque d'inhibition de la Pgp dans le tractus gastrointestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles tels que le dabigatran ne peut pas être exclu.
Effet d'autres médicaments sur Zydelig
Inducteurs du CYP3A
Lors de l'association d'idelalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A), l'exposition à l'idelalisib a été réduite d'environ 75%. L'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine doit être évitée, car elle peut entraîner une diminution de l'efficacité.
Inhibiteurs du CYP3A/de la Pgp
L'administration concomitante d'idelalisib et de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la Pgp et de la BCRP) entraîne une augmentation de 26% de la Cmax et une augmentation de 79% de l'ASCinf de l'idelalisib. Aucun ajustement de la posologie initial de l'idelalisib n'est jugé nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou de la Pgp, mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.
Réactions cutanées sévères
Des cas de SSJ, NET et DRESS ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments comme p.ex. bendamustine, rituximab, allopurinol, amoxicilline et sulfaméthoxazole/triméthoprime. Les cas de SSJ ou NET, également avec issue fatale, sont survenus en l'espace d'un mois après association des médicaments. Une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET (reposant sur l'apparition d'un exanthème avec des lésions muqueuses au niveau de diverses localisations, en particulier dans la cavité buccale, associée à des symptômes généraux) ou de DRESS (éruption cutanée étendue avec lymphadénopathie et fièvre), le traitement par idelalisib doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).