Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
L'idelalisib a induit une déplétion lymphoïde dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques et le tissu lymphoïde associé à l'intestin. En règle générale, les régions riches en lymphocytes B ont été plus fréquemment affectées que les régions riches en lymphocytes T. Chez le rat, l'idelalisib est capable d'inhiber la réponse des anticorps dépendante des lymphocytes T. Cependant, l'idelalisib n'a pas inhibé la réponse normale de l'hôte à Staphylococcus aureus et n'a pas renforcé l'effet myélosuppresseur du cyclophosphamide. L'idelalisib n'est pas considéré comme ayant une large activité immunosuppressive.
L'idelalisib a induit des modifications inflammatoires aussi bien chez le rat que chez le chien. Lors des études effectuées chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 4 semaines, des cas de nécrose hépatique ont été observés à des niveaux d'exposition 7 ou 5 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Des élévations des taux de transaminases sériques ont été corrélées à la nécrose hépatique chez le chien, mais n'ont pas été observées chez le rat. Aucune insuffisance hépatique ni aucune élévation chronique des taux de transaminases n'a été observée chez le rat ou le chien lors des études menées sur 13 semaines et sur des durées plus longues.
Génotoxicité
L'idelalisib n'a pas induit de mutations lors du test d'Ames, ne s'est pas montré clastogène lors du test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain, et n'a pas eu d'effet génotoxique lors du test du micronoyau effectué in vivo chez le rat.
Carcinogénicité
Le potentiel de cancérogénicité de l'idelalisib a été évalué au cours d'une étude de 26 semaines chez la souris transgénique RasH2 et d'une étude de 2 ans chez le rat. L'idelalisib n'était pas cancérogène chez la souris à des expositions jusqu'à 1,4/7,9 fois (mâles/femelles) supérieures à celles des patients atteints d'hémopathies malignes ayant reçu la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour. Un effet dose-dépendant de survenue de tumeurs des cellules des îlots pancréatiques a été observé à une incidence faible chez le rat mâles à des expositions jusqu'à 0,4 fois supérieures à celles de l'homme à la dose recommandée. Ce résultat n'a pas été retrouvé chez la rate femelles à une marge d'exposition de 0,62.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Lors d'une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, une fréquence accrue de pertes postimplantation, de malformations (absence des vertèbres caudales et, dans certains cas, également des vertèbres sacrées), d'anomalies du squelette et de réduction du poids corporel fœtal ont été observées. Les malformations ont été observées à des niveaux d'exposition au moins 12 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Les effets sur le développement embryofœtal n'ont pas été étudiés chez une seconde espèce.
Une dégénérescence des tubules séminifères des testicules a été observée lors d'études en administration répétée sur 2 à 13 semaines effectuées chez le chien et le rat, mais pas lors d'études menées sur 26 semaines et sur des durées plus longues. Lors d'une étude sur la fertilité chez le rat mâle, une réduction du poids des épididymes et des testicules a été observée, mais aucun effet indésirable sur les paramètres d'accouplement ou de fertilité de même qu'aucun trouble ni aucune perte de spermatogenèse n'a été observé. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été constaté chez le rat.
Phototoxicité
L'évaluation du potentiel phototoxique dans le test de phototoxicité 3T3 NRU in vitro n'a pas été concluante pour l'idelalisib alors que son métabolite principal, le GS-563117, a été classé potentiellement phototoxique. Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité ou phototoxicité chez les patients traités.