Composition

Principe actif: dasabuvir.
Excipients: lactose monohydraté, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés ovales, beiges, portant la mention «AV2» sur l'une des faces.
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de 270,26 mg de dasabuvir sodique monohydraté).

Indications/Possibilités d’emploi

Exviera est indiqué en association avec Viekirax ou avec Viekirax et la ribavirine dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Concernant l'activité spécifique au sous-génotype du virus de l'hépatite C (VHC), se reporter aux rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose orale recommandée d'Exviera est d'un comprimé à 250 mg deux fois par jour (matin et soir) et de deux comprimés de Viekirax (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) à 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour (matin). Pour maximiser l'absorption, les comprimés d'Exviera doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance (voir «Pharmacocinétique»).
Exviera doit être utilisé en combinaison avec Viekirax ou avec Viekirax et la ribavirine. Exviera n'est pas recommandé en monothérapie (voir «Propriétés/Effets»). Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Exviera.
Le Tableau 1 montre les schémas thérapeutiques et la durée de traitement recommandés en fonction des groupes de patients.
Tableau 1. Régimes thérapeutiques et durée de traitement en fonction des groupes de patients

* Exviera + Viekirax sans ribavirine est une option thérapeutique envisageable chez les patients non prétraités infectés par un génotype 1a du VHC sans cirrhose et intolérants à la ribavirine ou pour qui un traitement par la ribavirine n'entre pas en ligne de compte (voir «Propriétés/Effets»). La décision thérapeutique doit être prise après avoir soigneusement pesé les avantages et les risques potentiels chez chaque patient.
** Chez les patients porteurs d'une infection par un génotype-1a du VHC avec cirrhose et qui n'ont pas répondu à un traitement préalable par interféron (IFN) et ribavirine (répondeurs nuls), on recommande un traitement combiné sur 24 semaines par Exviera + Viekirax + ribavirine (voir «Propriétés/Effets»).
La dose recommandée de ribavirine dans le cadre d'un traitement combiné par des comprimés d'Exviera et de Viekirax dépend du poids du patient (<75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et doit être administrée en deux prises (matin et soir) avec les repas.
Pour l'utilisation simultanée avec d'autres virostatiques à action directe contre le VHC, voir «Mises en garde et précautions».
Exviera et Viekirax doivent être pris sans interruption et sans modification de la dose pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Exviera et Viekirax ou par Viekirax et la ribavirine, Viekirax et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps qu'Exviera.
Si un patient présente un effet indésirable grave éventuellement associé à la ribavirine, il convient d'adapter les doses de ribavirine ou, si nécessaire, d'interrompre cette dernière jusqu'à l'atténuation ou la disparition de l'effet indésirable. Le Tableau 2 présente les recommandations relatives aux modifications des doses et à l'arrêt du traitement sur la base des taux d'hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.
Tableau 2. Recommandations relatives aux modifications des doses de ribavirine dans le cadre du traitement combiné par Exviera et Viekirax

Si l'administration de ribavirine a été interrompue en raison d'anomalies biologiques ou d'une manifestation clinique, on peut essayer de reprendre le traitement par 600 mg de ribavirine par jour, puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est cependant pas conseillé d'augmenter à nouveau la ribavirine à la dose prescrite initialement (1'000 mg à 1'200 mg par jour).
Oubli d'une dose
Si la prise d'une dose d'Exviera a été oubliée, la dose prescrite peut encore être rattrapée dans les 6 heures. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise d'Exviera, la dose oubliée NE DOIT PAS être rattrapée. Le patient doit au contraire prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel. Il convient d'informer le patient de ne pas prendre une double dose.
Recommandation posologique relatives aux comédications
Pour les recommandations posologiques relatives aux comédications, voir rubrique «Interactions».
Groupes de patients particuliers
Co-infection par le VHC et le VIH-1
Pour les patients infectés par le VHC de génotype 1, on se référera aux recommandations posologiques du tableau 1. Consulter les chapitres «Mises en garde et précautions» (traitement des patients co-infectés par le VIH) et «Interactions» pour les recommandations posologiques concernant les virostatiques anti-VIH. Voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique» pour de plus amples informations. On dispose des données de sécurité et d'efficacité d'Exviera pour les patients sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comprenant de l'atazanavir ou du raltégravir.
Patients greffés du foie
Un traitement de 24 semaines par Exviera en association avec Viekirax et la ribavirine est recommandé chez les patients greffés du foie qui sont infectés par le VHC de génotype 1 et présentent une fonction hépatique normale ou une fibrose de grade léger (score Metavir ≤2). Il est éventuellement indiqué d'utiliser une dose réduite de ribavirine au début du traitement. Dans l'étude auprès de patients à la suite d'une greffe du foie, les patients ont reçu une dose individualisée de ribavirine, généralement comprise entre 600 et 800 mg par jour (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité»). Voir le chapitre «Interactions» pour les recommandations posologiques lors d'une co-administration d'inhibiteurs de la calcineurine.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Viekirax et Exviera n'ont pas été étudiés chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et ne doivent donc pas être administrés à ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»). Des instructions concrètes quant au dosage de la ribavirine, y compris les modifications des doses chez les patients atteints d'insuffisance rénale, figurent dans l'information professionnelle de la ribavirine.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Exviera et Viekirax sont contre-indiqués chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou Child-Pugh C) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients gériatriques (voir «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Exviera et de Viekirax n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Appartenance ethnique
L'exposition au paritaprévir était augmentée chez les sujets d'origine asiatique. En raison des données limitées disponibles sur la sécurité chez les patients asiatiques, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Le traitement chez les patients asiatiques doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite et le control des résultats d'analyse de laboratoire sont recommandé pendant le traitement.
Mode d'emploi
Les comprimés pelliculés sont destinés à une prise orale. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avaler les comprimés entiers (autrement dit sans les mâcher, sans les casser et sans les dissoudre). Pour maximiser l'absorption, les comprimés d'Exviera doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Lorsqu'Exviera est administré en même temps que Viekirax ou Viekirax plus ribavirine, les contre-indications de ces médicaments s'appliquent également au schéma combiné. Se reporter aussi à l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Exviera.
L'utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez la femme enceinte, de même que chez les partenaires masculins des femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Exviera est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
Les médicaments associés à des événements graves en cas de concentrations plasmatiques élevées et qui sont des substrats sensibles du CYP3A ne doivent pas être pris simultanément avec Exviera et Viekirax (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'Exviera et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 est contre-indiquée car les concentrations plasmatiques du dasabuvir pourraient être augmentées (voir «Interactions»).
Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir et du paritaprévir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera et Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera (voir «Interactions»).
Les principes actifs suivants sont contre-indiqués pendant un traitement par Exviera et Viekirax (voir «Interactions»):
·chlorhydrate d'alfuzosine
·astémizole, terfénadine
·atorvastatine, lovastatine, simvastatine
·carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
·cisapride
·Ÿcolchicine chez les patients atteints de trouble de la fonction rénale ou hépatique
·disopyramide (pas autorisé en Suisse)
·dronédarone
·éfavirenz
·ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine
·préparations contenant de l'éthinylestradiol, comme la plupart des contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (voir «Mises en garde et précautions»)
·évérolimus, sirolimus, tacrolimus
·acide fusidique
·gemfibrozil
·lurasidone
·midazolam oral, triazolam
·pimozide
·ranolazine
·rifampicine
·salmétérol
·sildénafil (dans l'indication de l'hypertension pulmonaire)
·millepertuis (Hypericum perforatum)

Mises en garde et précautions

Exviera n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en combinaison avec Viekirax ou avec l'association Viekirax plus ribavirine pour le traitement d'une hépatite C. Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Exviera.
Après la commercialisation, des cas de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique aiguë, y compris avec transplantation du foie et issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Exviera et Viekirax et avec ou sans ribavirine. La majorité des patients ayant subi ces conséquences sérieuses présentaient déjà des signes de cirrhose du foie avancée ou décompensée avant de commencer le traitement. Les cas rapportés se sont produits typiquement dans les 4 premières semaines de traitement et étaient caractérisées par une augmentation rapide des taux sériques de bilirubine directe sans augmentation simultanée des taux d’ALAT, en association avec les signes et symptômes cliniques d’une décompensation hépatique.
L’utilisation d’Exviera et de Viekirax est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Chez les patients cirrhotiques (Child-Pugh A):
·Surveiller ces patients quant aux signes et symptômes d’une décompensation hépatique (p.ex. ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragies provenant de varices).
·Les paramètres hépatiques, y compris le taux sérique de bilirubine directe, doivent être vérifiés au début du traitement, puis au cours des quatre premières semaines du traitement et lorsque cliniquement indiqué.
Le traitement doit être arrêté chez les patients développant des signes d’une décompensation hépatique.
Augmentation du taux sérique d'ALAT
Dans les études cliniques avec Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir «Effets indésirables»). Ces augmentations de l'ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l'espace d'environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine.
Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contre-indications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n’utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n’était toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d’ALAT en cas d’utilisation concomitante d’un traitement hormonal de substitution.
Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci environ 2 semaines avant de commencer un traitement par Exviera et Viekirax ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p.ex. préparations progestatives pures ou méthodes non hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Le traitement par des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut être repris environ 2 semaines après l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera.
Les utilisatrices d’autres œstrogènes habituellement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral et topique et œstrogènes conjugués) doivent suspendre leur utilisation pendant la durée du traitement par Exviera et Viekirax. Dans le cas contraire, ces patientes doivent être particulièrement surveillées et les enzymes hépatiques doivent être régulièrement contrôlées pendant le traitement.
Bien que les augmentations des taux d'ALAT observées sous Exviera plus Viekirax aient été asymptomatiques, il convient par principe d'informer les patients d'être attentifs aux signes d’alerte précoces d'une hépatite, par exemple une fatigue, une sensation de faiblesse, une inappétence, des nausées et des vomissements, ainsi qu'aux signes tardifs tels qu'un ictère et une décoloration des selles, et de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tels symptômes. Il n'est pas nécessaire de pratiquer des contrôles de routine des enzymes hépatiques (sauf dans les cas susmentionnés).
Si les taux d’ALAT augmentent au-delà de leur valeur initiale, ils doivent être surveillés étroitement:
·L’utilisation d’Exviera et de Viekirax doit être arrêtée si l’augmentation du taux d’ALAT est associée aux signes ou symptômes d’une hépatite ou à une augmentation du taux de bilirubine conjuguée, du taux de phosphatase alcaline ou de l’INR.
Risque d’une réactivation du virus de l’hépatite B
Lors du traitement par des virostatiques VHC à action directe (ADD) chez les patients présentant une co-infection VHB/VHC, des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés dont certains ont entraîné une défaillance hépatique ou le décès. La réactivation du VHB est caractérisée par une réplication soudainement accrue du VHB qui s’exprime par une augmentation de la concentration sérique de l’ADN du VHB ou par la réapparition de l’AgHBs chez les patients qui étaient auparavant AgHBs négatifs et anti-Hbc positifs. Lors d’une réactivation du VHB, on observe souvent des tests de la fonction hépatique anormaux, c.-à-d. une augmentation du taux de l’aminotransférase et/ou de la bilirubine.
Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le traitement. Les patients avec une sérobiologie VHB positive doivent être mis en observation et traités, conformément aux directives actuelles sur la pratique clinique.
Grossesse et utilisation simultanée de ribavirine
La ribavirine peut entraîner des malformations congénitales ou le décès du fœtus à la suite d'une exposition (voir «Contre-indications»). En cas d'administration simultanée de Viekirax et de ribavirine, les patientes et les partenaires de patients masculins doivent absolument éviter la survenue d'une grossesse, car des effets tératogènes et embryocides ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ne pas instaurer un traitement combiné par Exviera et Viekirax en association avec la ribavirine sans qu'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'instauration de la thérapie. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires, de même que les patients masculins et leurs partenaires féminines, doivent utiliser au moins deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Pour des informations de sécurité importantes complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers, voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Augmentation du taux sérique d’ALAT» et «Interactions». Durant toute cette période, il convient d'effectuer des tests de grossesse de routine tous les mois (voir «Grossesse/Allaitement», ainsi que l'information professionnelle de la ribavirine).
Comédication
Compte tenu des possibilités d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique complexes, les résultats des comédications examinées dans le cadre d’études ne peuvent pas être simplement transposés à d’autres comédications n’ayant pas fait l’objet d’études. S’il s’avère nécessaire d’administrer une comédication n’ayant pas été étudiée, ce traitement doit être administré avec prudence, sous contrôle clinique et contrôle des valeurs biologiques.
Utilisation en association avec les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus et évérolimus
L’utilisation de Viekirax en association avec le tacrolimus, l’évérolimus ou le sirolimus est contre-indiquée. La co-administration systémique de tacrolimus, de sirolimus ou d’évérolimus avec Viekirax accroît significativement la concentration de l’immunosuppresseur par inhibition du CYP3A (voir «Interactions»). Des effets sérieux et/ou menaçant la vie, y compris un cas de décès, ont été observés lors de l’administration systémique de tacrolimus en association avec Viekirax. Des risques similaires sont à craindre avec le sirolimus ou l’évérolimus.
Comédication avec des statines
L’administration concomitante d’Exviera et de Viekirax avec des statines peut entraîner une augmentation significative de la concentration de la statine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. L’administration concomitante avec des statines est déconseillée. Il convient d’arrêter tout traitement concomitant par des statines, sauf si la poursuite du traitement par statines est absolument indispensable (voir «Interactions»).
Utilisation avec la fluticasone (glucocorticoïde métabolisé par le CYP3A4)
La prudence est de mise en cas d'administration simultanée d'Exviera et de Viekirax avec la fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4. En cas d'utilisation simultanée de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A, la concentration systémique des glucocorticoïdes peut augmenter et des cas de syndrome de Cushing avec suppression surrénalienne consécutive ont été rapportés dans le cadre de schémas comportant du ritonavir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des glucocorticoïdes, surtout sur des périodes prolongées, doit être réservée aux situations où le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes.
Utilisation avec la quétiapine
L'utilisation d'Exviera et de Viekirax en association avec la quétiapine n'est pas recommandée en raison d’une exposition accrue à la quétiapine. Si une telle association est nécessaire, il faut réduire la dose de quétiapine à 1/6 de la dose utilisée jusque-là et surveiller l'apparition d'effets indésirables liés à la quétiapine. Veuillez consulter l'information professionnelle de la quétiapine pour les recommandations concernant la surveillance des patients quant aux effets indésirables.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Exviera et Viekirax sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Lactose
Exviera contient du lactose monohydraté. Les patients atteints de l'intolérance au galactose, maladie héréditaire rare, d'un déficit en Lapp-lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Traitement des patients infectés par les génotypes 2, 3, 4, 5, 6 de VHC
La sécurité et l'efficacité d'Exviera ne sont pas démontrées chez les patients infectés par d'autres génotypes du VHC que le génotype 1.
Utilisation concomitante avec d'autres virostatiques à action directe sur le VHC
La sécurité et l'efficacité d'Exviera combiné avec Viekirax ou combiné avec Viekirax plus ribavirine sont démontrées. L'utilisation simultanée d'Exviera avec d'autres virostatiques n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.
Insuffisance rénale
Lors de l'utilisation d'Exviera et de Viekirax en combinaison avec la ribavirine chez des patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, se reporter aussi à l'information professionnelle de la ribavirine.
Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B)
La sécurité et l'efficacité d'Exviera ne sont pas démontrées chez les patients co-infectés par VHC/VHB.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Exviera n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Interactions

Les résultats de certaines études d'interaction in vivo ne s'expliquent pas entièrement par des connaissances in vitro. Les interactions observées dans ces études peuvent avoir été provoquées par une interaction complexe entre des systèmes enzymatiques et/ou des systèmes de transport, mais aussi par des mécanismes d'interactions encore inconnus. Compte tenu de ces possibilités d'interactions pharmacocinétiques complexes, les résultats des comédications ayant été examinées dans le cadre d'études ne peuvent pas être simplement transposés à d'autres comédications n'ayant pas fait l'objet d'études. S'il s'avère nécessaire d'administrer une comédication n'ayant pas été étudiée, le traitement doit être administré avec prudence, sous contrôle clinique et contrôle des valeurs biologiques.
Influence potentielle d'Exviera et de Viekirax sur d'autres substances
Le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la P-gp in vitro. L'administration concomitante avec Exviera et Viekirax a entraîné une augmentation légère de l'exposition à la digoxine, un substrat sensible de la P-gp.
Le paritaprévir inhibe l'OATP1B1 et l'OATP1B3. Le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir inhibent la BCRP. Le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir inhibent l'UGT1A1 et le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4. De plus, le ritonavir induit plusieurs enzymes du CYP.
L'utilisation conjointe d'Exviera et de Viekirax avec des substances principalement métabolisées par le CYP3A et/ou l'UGT1A1 et/ou qui sont des substrats de la BCRP, de la P-gp, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substances.
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir n'ont pas d'effet inhibiteur in vivo sur le transporteur d'anions organiques OAT1, ni probablement aux concentrations cliniquement significatives, sur les transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2, le transporteur d'anions organiques OAT3 ou les protéines MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins).
Influence potentielle d'autres substances sur Exviera et Viekirax
L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les inhibiteurs du CYP2C8 faibles à modérés n’ont pas d’influence significative sur l’exposition au dasabuvir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
Une modification des taux d'exposition (Cmax et AUC) du dasabuvir, de l'ombitasvir et du paritaprévir d'un facteur de 0,5 à 2,0 n'est pas considérée comme cliniquement significative et ne requiert pas une adaptation des doses d'Exviera ou de Viekirax.
En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP2C8 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). L'administration d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
Le paritaprévir, le dasabuvir et le ritonavir sont des substrats de la P-gp. Le paritaprévir et le dasabuvir sont des substrats de la BCRP. L'ombitasvir est un substrat de la P-gp et/ou de la BCRP. Le paritaprévir est un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Les effets d'une inhibition de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 sur l'exposition à Exviera et Viekirax ne sont pas prévisibles.
Patients traités par les antagonistes de la vitamine K
Etant donné que la fonction hépatique peut se modifier durant un traitement par Exviera et Viekirax, une surveillance rigoureuse de l’INR (International Normalised Ratio) est recommandée.
Études d'interactions médicamenteuses
Un profil d'interactions d'Exviera et de Viekirax, avec toute une série de médicaments souvent prescrits simultanément, a été établi comme référence à l'intention des professionnels de santé (Tableau 3).
Lorsqu'un patient traité par Exviera et Viekirax utilise déjà des médicaments ou commence un traitement médicamenteux susceptible(s) de provoquer des interactions, il convient d'envisager une adaptation des doses de la comédication et de procéder à une surveillance clinique adéquate (Tableau 3).
Si on procède à une adaptation des doses de la comédication en raison de l'administration d'Exviera et de Viekirax, ces doses devront être réadaptées à l'arrêt du traitement par Exviera et Viekirax.
Le Tableau 3 présente le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans comédication avec des intervalles de confiance à 90% (IC).
Le sens de la flèche indique le sens de la modification de l'exposition (Cmax, AUC et Cmin) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et aux médicaments co-administrés (↑ = augmentation de plus de 20%, ↓ = diminution de plus de 20%, ↔ = pas de changement ou changement inférieur à 20%).
Aucun ajustement posologique d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire lors de l'utilisation avec les comédications présentées dans le Tableau 3. Les médicaments dont l'association avec Exviera et Viekirax est contre-indiquée figurent dans la rubrique «Contre-indications».
Tableau 3. Interactions entre Exviera plus Viekirax et d'autres médicaments

Il convient de noter que bien que certains des médicaments cités dans le Tableau 3 ne soient plus courants ou disponibles en Suisse, ils servent toutefois d'exemples pour illustrer l'ampleur éventuelle d'une interaction.
n.c.: non communiqué
1 Dans cette étude d'interaction médicamenteuse, les résultats des schémas thérapeutiques ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir (N=3) et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (N=6) ont été combinés à des fins d'analyse.
2 30 mg de ciclosporine ont été administrés en même temps que Viekirax et Exviera et 100 mg dans le bras de comparaison sans Viekirax ni Exviera
3 Des paramètres normalisés par rapport à la dose ont été rapportés pour la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus, le tacrolimus, la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
4 C24: concentration 24 h après l’administration d’une dose unique de ciclosporine, de sirolimus ou de tacrolimus.
5 C12: concentration12 h après l’administration d’une dose unique d’évérolimus.
Dose d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir: 25 mg, 150 mg et 100 mg; dose de dasabuvir: 250 mg
L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été administrés une fois par jour et le dasabuvir deux fois par jour dans les études susmentionnées, sauf dans les études menées avec le gemfibrozil, le kétoconazole et la carbamazépine dans lesquelles des doses uniques ont été administrées.
† non étudié.
Pédiatrie
Des études d'interactions n'ont été menées que chez des adultes.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes et les hommes
Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours d'un traitement par Exviera et Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les hommes dont la partenaire est enceinte (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
Des informations complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers figurent dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Grossesse
On ne dispose à ce jour que de données limitées concernant l'emploi d'Exviera chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des signes de toxicité de reproduction directe chez le rat (à des doses 36 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme) et le lapin (à des doses 4 à 9 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme). Des effets sur le développement fœtal ont été observés aux doses maximales testées de dasabuvir (à des doses 33 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme), qui n'ont pas été classés comme importants (voir «Données précliniques»). Exviera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
En cas de co-administration de la ribavirine avec Exviera et Viekirax les mises en garde (par exemple des tests de grossesse réguliers) et contre-indications pour l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse (voir aussi l'information professionnelle pour la ribavirine) s'appliquent.
Allaitement
On ignore si le dasabuvir et ses métabolites passent dans le lait maternel de la femme. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré que le principe actif et les métabolites passent dans le lait maternel. Compte tenu de la possibilité d'effets indésirables du médicament chez les nourrissons allaités, il convient de décider, en fonction de l'importance du traitement pour la mère, s'il faut arrêter l'allaitement ou interrompre le traitement par Exviera. Chez les patients sous ribavirine, se reporter également à l'information professionnelle de cette dernière.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il convient d'informer les patients sur le fait qu'une fatigue, une sensation de vertiges, des troubles de la mémoire et une inquiétude ont été rapportés sous traitement combiné par Exviera plus Viekirax et ribavirine (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

La liste ci-dessous décrit les effets indésirables rapportés sous le traitement combiné par Exviera et Viekirax ou par Exviera et Viekirax plus ribavirine. Se reporter aussi à l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Exviera.
Résumé du profil de sécurité
Le résumé du profil de sécurité repose sur les données cumulées d'études cliniques de phase 2 et 3 chez plus de 2'600 patients ayant reçu Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine.
Dans le cadre d'une étude clinique, Pearl III, des taux d'hémoglobine avec levée de l'aveugle ont été signalés chez certains patients. Il n'est pas exclu que dans les deux bras de l'étude, l'aveugle n'ait pas pu être garanti au cours de l'étude. Ainsi, les résultats de sécurité de cette étude n'ont pas été regroupés avec ceux des autres études dans le résumé du profil de sécurité et ont été présentés séparément.
Exviera et Viekirax avec la ribavirine (y compris les patients avec cirrhose):
La fatigue et les nausées ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20% des patients) au cours du traitement par Exviera et Viekirax plus ribavirine. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables a été de 1,2% (25/2'044). Chez 1,3% (27/2'044) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement. Chez 7,7% (158/2'044) des patients, la dose de ribavirine a été réduite en raison d'événements indésirables.
Le profil de sécurité de la combinaison d'Exviera et de Viekirax avec la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose était comparable à celui documenté chez des patients sans cirrhose.
Exviera et Viekirax sans ribavirine:
La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables a été de 0,3% (2/588). Chez 0,5% (3/588) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement.
Tableau résumant les effets indésirables
Le Tableau 4 liste les effets indésirables survenus sous Exviera et Viekirax, avec ou sans ribavirine, ou sous placebo.
Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
Tableau 4. Effets indésirables identifiés lors de l'utilisation d'Exviera en combinaison avec Viekirax ou avec Viekirax plus ribavirine

* Le set de données contient tous les patients infectés par le génotype 1 issus des études de phase II et III, y compris les patients cirrhotiques (sauf les données d'étude Pearl III)
** Effets indésirables pour lesquels un rapport de causalité éventuel avec l'administration de Viekirax et Exviera et ribavirine est suspecté, compte tenu d'une fréquence >5% par rapport au placebo (SAPPHIRE I et II).
L'intensité de la plupart des effets indésirables mentionnés dans le Tableau 4 a correspondu au degré de sévérité 1 pour les traitements par Exviera et Viekirax
Le profil de sécurité d'Exviera et Viekirax plus ribavirine a été corrélé avec le profil de sécurité connu de la ribavirine.
Anomalies des examens de laboratoire
Le Tableau 5 présente les modifications observées pour certains paramètres de laboratoire. Pour simplifier la présentation, les valeurs ont été placées côte à côte. Aucune comparaison directe ne doit être faite entre les études, dont les designs sont différents.
Tableau 5. Anomalies d'examens de laboratoire sélectionnées, observées sous traitement

* LSN: limite supérieure de la normale dans le laboratoire d'analyse.
** Voir paragraphe «Augmentation des taux sériques de la bilirubine».
Augmentation des taux sériques d'ALAT
Dans les études cliniques menées avec Exviera et Viekirax avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations contenant de l'éthinylestradiol ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT (voir «Contre-indications»). Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»).
Augmentation des taux sériques de la bilirubine
Des augmentations passagères du taux sérique de bilirubine (principalement de la bilirubine indirecte, autrement dit non conjuguée) ont été rapportées sous Exviera et Viekirax avec la ribavirine, ce qui était en rapport avec l'inhibition du transporteur de la bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. L'augmentation des taux de bilirubine est survenue après le début du traitement et a atteint son maximum durant la 2e semaine de l'étude, les taux se normalisant en général lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux de bilirubine n'étaient pas associées à une augmentation de l'amino-transférase. Chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine, la fréquence des augmentations de la bilirubine indirecte était plus basse.
Co-infection par le VHC et le VIH-1
Le profil de sécurité des patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 était globalement similaire à celui des patients infectés uniquement par le VHC de génotype 1. Des augmentations transitoires du taux de bilirubine totale à >3× la LSN (augmentations dues surtout à la bilirubine indirecte) ont été observées chez 17 patients (27,0%), dont 15 recevaient de l'atazanavir. Aucun de ces patients hyperbilirubinémiques n'a présenté une augmentation simultanée des taux d'aminotransaminases.
Exviera avec Viekirax sans ribavirine chez les patients infectés par le VHC de GT1b avec cirrhose compensée
Le traitement par Exviera avec Viekirax sans ribavirine a été évalué chez 60 patients infectés par le VHC de génotype 1b et présentant une cirrhose compensée. Ces patients ont été traités pendant 12 semaines (étude TURQUOISE-III) (voir «Efficacité clinique et sécurité»). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits (chez 20% des patients ou plus) étaient la fatigue et les diarrhées. Un patient (2%) a présenté après le début de l'étude une diminution de grade 2 du taux d’hémoglobine et 12 patients (20%) ont présenté une augmentation de grade 2 du taux de bilirubine totale. Aucun patient n’a présenté après le début de l’étude une diminution du taux d’hémoglobine ou une augmentation du taux de bilirubine totale de grade 3 ou supérieur. Un patient (2%) a présenté une augmentation de grade 3 du taux d’ALAT.
Un patient (2%) a présenté des effets indésirables graves (hypotension et syncope). Le traitement a été interrompu en raison d’un effet indésirable chez un patient (2%). Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables.
Effets indésirables post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre du traitement par Exviera et Viekirax, après la commercialisation des médicaments.
Affections du système immunitaire: des réactions anaphylactiques et d'autres réactions d’hypersensibilité (y compris gonflement de la langue et des lèvres) ont été observées.
Affections hépatobiliaires: décompensation hépatique et insuffisance hépatique aiguë, y compris avec transplantation du foie et issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: érythème polymorphe a été observé.
Risque d’une réactivation du virus de l’hépatite B
Après l’introduction sur le marché, des cas de réplication accrue des virus de l’hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement par virostatiques VHC à action directe (AAD) ont été rapportés. Lors d’une réactivation du VHB, des tests de la fonction hépatique anormaux peuvent être observés, c.-à-d. une augmentation du taux d’aminotransférase et, dans les cas sévères, du taux de bilirubine, une défaillance hépatique ou un décès (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

La dose unitaire maximale de dasabuvir administrée à des sujets volontaires sains était de 2 g. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes de réactions et d'effets indésirables et le cas échéant, d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AP09
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Exviera et Viekirax (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) constitue une combinaison de trois virostatiques à action directe, dont chacun a un mécanisme d'action propre et dont les profils de résistance ne se recouvrent pas. Le but du traitement combiné est de cibler le VHC à différents stades de son cycle de vie. Les informations relatives aux propriétés pharmacologiques de Viekirax se trouvent dans l'information professionnelle de ce dernier.
Dasabuvir
Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante du VHC, codée par le gène NS5B et nécessaire à la réplication du génome viral. Dans un test biochimique, le dasabuvir a inhibé l'activité polymérase des enzymes NS5B recombinantes des génotypes 1a et 1b du VHC avec des valeurs de CI50 de 2,8 et 10,7 nM.
Ombitasvir
L'ombitasvir inhibe le NS5A du VHC, un facteur essentiel à la réplication virale. Dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons, l'ombitasvir a eu des valeurs de CE50 de 14,1; 5,0 et 1,7 pM contre les génotypes 1a, 1b et 4a du VHC.
Paritaprévir
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, nécessaire à la protéolyse de la polyprotéine codée par le VHC (dans les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes protéasiques recombinantes NS3/4A des génotypes 1a, 1b et 4a du VHC avec une CI50 de 0,18; 0,43 et 0,16 nM.
Activité en culture cellulaire et/ou dans les études biochimiques
Dasabuvir
La CE50 du dasabuvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b constatée dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 7,7 et 1,8 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du dasabuvir sur les réplicons était 12 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant NS5B du panel des isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,77 nM (intervalle de 0,4 à 2,1 nM; n=11) et de 0,46 nM (intervalle de 0,2 à 2 nM; n=10). Dans des tests biochimiques, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes1a et 1b avec une valeur moyenne de la CI50 de 4,2 nM (intervalle de 2,2 à 10,7 nM; n=7).
Ombitasvir
La CE50 de l'ombitasvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 14,1 et 5 pM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité de l'ombitasvir était 11 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne de l'ombitasvir contre les réplicons contenant NS5A d'un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,66 pM (intervalle: 0,35 à 0,88 pM; n=11) et de 1,0 pM (intervalle: 0,74 à 1,5 pM; n=11). Les taux de CE50 de l'ombitasvir contre les lignées cellulaires de réplicons construites par NS5A à partir d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a ont été de 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 et 366 pM.
Paritaprévir
La CE50 du paritaprévir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 1,0 et 0,21 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du paritaprévir était 24 à 27 fois plus faible. La CE50 moyenne du paritaprévir contre les réplicons contenant NS3 dans un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,86 nM (intervalle de 0,43 à 1,87 nM; n=11) et 0,06 nM (intervalle de 0,03 à 0,09 nM; n=9). Le paritaprévir présentait une CE50 de 5,3 nM contre la lignée cellulaire de réplicons 2a-JFH-1 et des CE50 de 19; 0,09 et 0,68 nM contre les lignées cellulaires de réplicons contenant NS3 dans des isolats individuels des génotypes 3a, 4a et 6a. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité des enzymes NS3/4A d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a et 4a avec des valeurs de CE50 de 2,4; 6,3; 14,5 et 0,16 nM.
Le ritonavir n'a pas eu d'effet virostatique direct sur la réplication de réplicons subgénomiques du VHC et la présence du ritonavir n'a pas eu d'influence sur l'activité virostatique du paritaprévir in vitro.
Action combinée in vitro
Toutes les combinaisons de deux substances impliquant le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et la ribavirine ont induit une inhibition additive et synergique du réplicon du génotype 1 du VHC à la plupart des concentrations testées dans les tests sur cultures cellulaires de brève durée. Des études de survie de longue durée des réplicons ont testé la capacité de cellules résistantes au principe actif à former des colonies en présence d'un seul principe actif ou d'une combinaison de principes actifs. Lors de l'utilisation de paires de substances impliquant le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir à des concentrations 10 fois supérieures à leurs CE50 respectives, le nombre de colonies était réduit de plus de 100 fois par rapport à l'utilisation du principe actif seul respectif. Lorsque les trois substances sont combinées à des concentrations 5 fois supérieures à leurs CE50 respectives, aucune colonie résistante au principe actif n'a survécu.
Résistances
En culture cellulaire
On a procédé à une caractérisation phénotypique des résistances au dasabuvir, à l'ombitasvir et au paritaprévir transmises par des variantes de NS3, de NS5A ou de NS5B, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou identifiées lors d'essais cliniques de phases 2b et 3, dans des réplicons des génotypes 1a et 1b (Tableaux 6-8).
Les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R et Y561H dans le NS5B du génotype 1a du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Les substitutions C316N, C316Y, M414T, Y448H et S556G dans le NS5B du génotype 1b du VHC ont provoqué un affaiblissement de la sensibilité au dasabuvir. L'activité du dasabuvir contre les réplicons est restée entièrement préservée lors de substitutions S282T sur le site de liaison des nucléosides, M423T dans le domaine inférieur du «pouce» et P495A/S, P496S ou V499A dans le domaine supérieur du «pouce».
Tableau 6. Résistance au dasabuvir dans NS5B

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Dans le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R dans le NS5A du VHC ont réduit la sensibilité à l'ombitasvir. Dans le génotype 1b, la substitution L31F/V ainsi que Y93H seule ou combinée avec la substitution L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans le NS5A du VHC a induit une réduction de la sensibilité à l'ombitasvir.
Tableau 7. Résistance à l'ombitasvir dans NS5A

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Dans le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T et D168A/H/V/Y dans le NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Les substitutions V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ou E357K dans le génotype 1a n'ont pas eu d'effets significatifs (diminution au maximum de trois fois) sur l'activité du paritaprévir. Les variantes doubles, y compris les combinaisons de V36M, Y56H ou E357K avec R155K ou d'une substitution sur D168, ont réduit l'activité du paritaprévir d'un facteur supplémentaire de 2 à 3 par rapport à la substitution isolée R155K ou à une substitution sur D168. Dans le génotype 1b, les substitutions R155Q, D168H, D168V et Y56H en combinaison avec D168V dans le NS3 du VHC ont induit une réduction de la sensibilité au paritaprévir.
Tableau 8. Résistance au paritaprévir dans NS3

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Effets des polymorphismes/substitutions du VHC présents au début de l'étude sur la réponse thérapeutique
Une analyse cumulée des patients infectés par un VHC de génotype 1 inclus dans des essais cliniques de phase 2b et 3 et traités par le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine a examiné l'association entre les substitutions/polymorphismes de NS3/4A, NS5A ou NS5B présents au début de l'étude et le résultat thérapeutique de ces traitements recommandés.
Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse de plus de 500 échantillons initiaux du génotype 1a étaient M28V (7,4%) dans NS5A et S556G (2,9%) dans NS5B. Q80K est certes un polymorphisme de forte prévalence dans NS3 (41,2% des échantillons), mais il n'induit qu'une résistance minimale au paritaprévir. Les variantes associées à des résistances sur les positions d'acides aminés R155 et D168 dans NS3 ont été rarement observées au début de l'étude (moins de 1%). Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse des plus de 200 échantillons initiaux du génotype 1b étaient Y93H (7,5%) dans NS5A et C316N (17%) et S556G (15%) dans NS5B. Compte tenu des faibles taux d'échecs virologiques sous les schémas thérapeutiques recommandés chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC, la présence initiale des variantes semble peu influencer la probabilité d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) (Sustained Virologic Response, SVR).
Dans les études cliniques
Des 2'510 patients infectés par le VHC de génotype 1, inclus dans les essais cliniques des phases 2b et 3 et traités par le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine (durant 8, 12 ou 24 semaines), 74 patients au total (3%) ont présenté un échec virologique (essentiellement des récidives survenues après la fin du traitement). Le Tableau 9 présente les variantes associées au traitement et leur prévalence dans les groupes de patients avec échec virologique. Des 67 patients infectés par le génotype 1a, 50 avaient des variantes de NS3, 46 des variantes de NS5A, 37 des variantes de NS5B et 30 des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques. Parmi les 7 patients infectés par le génotype 1b, des variantes de NS3 associées au traitement ont été détectées chez 4 patients, des variantes de NS5A chez 2 patients et des variantes NS3 et de NS5A chez respectivement 1 patient. Aucun des patients infectés par le génotype 1b ne présentait des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques.
Tableau 9. Substitutions d'acides aminés associées au traitement dans l'analyse cumulée de schémas thérapeutiques comportant Exviera et Viekirax avec ou sans RBV dans les essais cliniques de phases 2b et 3 (N=2510)

a Observé chez au moins 2 patients porteurs du même sous-type.
b N=66 pour la cible NS5B.
c Des substitutions ont été constatées en combinaison avec d'autres substitutions associées au traitement en position R155 de NS3 ou D168.
d Observé en combinaison chez les patients infectés par le génotype 1b.
e Observé en combinaison chez 6% (4/67) des patients.
Remarque: Les variantes suivantes ont été sélectionnées en culture cellulaire, mais n'étaient pas associées au traitement: variantes A156T de NS3 dans le génotype 1a et R155Q et D168H dans le génotype 1b; variantes Y93C/H de NS5A dans le génotype 1a et L31F/V ou Y93H en combinaison avec L28M, L31F/V ou P58S dans le génotype 1b; et variantes Y448H de NS5B dans le génotype 1a et M414T et Y448H dans le génotype 1b.
Persistance des substitutions associées à une résistance
Dans les études de phase 2b, la persistance de substitutions d'acides aminés en NS3, NS5A et NS5B associées à une résistance contre le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir a été évaluée chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC. Chez 47 patients, les variantes V36A/M, R155K ou D168V de NS3 ont été détectées en rapport avec le traitement par le paritaprévir. Chez 32 patients, les variantes M28T, M28V ou Q30R de NS5A ont été détectées en rapport avec le traitement par l'ombitasvir. Chez 34 patients, les variantes M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de NS5B ont été détectées en rapport avec le traitement par le dasabuvir.
Les variantes V36A/M et R155K de NS3 et les variantes M414T et S556G de NS5B étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement, ce qui n'était pas le cas pour la variante D168V de NS3 ni pour toutes les autres variantes de NS5B. Toutes les variantes de NS5A associées au traitement étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement. Compte tenu des taux élevés de RVS dans le génotype 1b, on n'a pas pu déceler de tendance particulière en termes de persistance des variantes associées au traitement dans ce génotype.
Le fait qu'il n'y avait pas de virus détectable avec substitution associée à une résistance ne signifie pas obligatoirement l'absence de virus résistants à des concentrations cliniquement significatives. L'influence clinique à long terme de la survenue ou de la persistance d'un virus avec des substitutions associées à une résistance à Exviera et Viekirax n'est pas connue.
Résistances croisées
Il faut s'attendre à des résistances croisées de type effet de classe pour les inhibiteurs du NS5A, les inhibiteurs de la protéase NS3/4A et les inhibiteurs non-nucléosidiques du NS5B. L'effet d'un traitement préalable par le dasabuvir, l'ombitasvir ou le paritaprévir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs du NS5A, d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A ou d'autres inhibiteurs du NS5B n'a pas été étudié.
Modifications de l'électrocardiogramme
L'effet d'une combinaison de dasabuvir, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise d'Exviera, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 500 mg de dasabuvir, de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir et de 150 mg de ritonavir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT. Ces doses conduisent à des concentrations correspondant approximativement à 6, 1,8 et 2 fois les concentrations thérapeutiques de paritaprévir, d'ombitasvir et de dasabuvir.
Efficacité clinique et sécurité
L'efficacité et la sécurité d'Exviera associé à Viekirax avec ou sans ribavirine ont été évaluées dans sept essais cliniques randomisés de phase 3 (dont deux études uniquement chez des patients avec cirrhose de degré de sévérité Child-Pugh A) chez plus de 2'300 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (aperçu dans le Tableau 10).
Tableau 10. Études de phase 3 multicentriques, globales, randomisées sur Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine (RBV)