Pharmacocinétique

Absorption/Distribution
Il existe d'importantes variations inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration seule, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15-33%, celle de la carbidopa de 40-70% et celle de l'entacapone de 35% après administration d'une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments modifient l'absorption de l'entacapone de manière insignifiante. L'influence de l'alimentation sur l'absorption des principes actifs d'Entacapon Plus Sandoz n'a pas été étudiée.
Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) et de l'entacapone (Vd 0.27 l/kg) est relativement faible. Aucune donnée pour la carbidopa n'est disponible.
Après administration orale d'Entacapon Plus Sandoz à des volontaires sains de sexe féminin ou masculin, âgés de 45 à 75 ans, la Cmax d'entacapone a été atteinte après environ 1 h et celle de carbidopa après environ 2 à 3 h. Les propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sont résumées dans le tableau 3.
Tableau 3. Propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sous forme d'Entacapon Plus Sandoz comprimé pelliculé à différents dosages chez des volontaires sains âgés (moyenne ± écart-type, n = nombre de participants)

* Carbidopa/lévodopa/entacapone
La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques s'élève à 10-30% environ, celle de la carbidopa est de l'ordre de 36%, tandis que l'entacapone est fortement liée aux protéines plasmatiques (98% environ), essentiellement l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, dans le plasma humain, la fraction non liée ne représente qu'environ 2%. Bien que l'entacapone soit fortement lié aux protéines, les études in vitro ont montré qu'il ne déplace pas les autres médicaments fortement liés (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). De même, aux concentrations thérapeutiques ou plus élevées, il n'est pas déplacé de manière significative par l'une de ces substances. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances.
Métabolisme/Elimination
La lévodopa est fortement dégradée en différents métabolites, les deux principales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés non conjugués. La carbidopa sous forme inchangée représente 30% de l'excrétion urinaire totale.
L'entacapone est presque entièrement métabolisé avant d'être excrété, seul 0,2% sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire. La principale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5% environ de la quantité plasmatique totale. 10-20% d'une dose d'entacapone sont excrétés par voie urinaire et 80-90% par voie biliaire avec les fèces. Seul 1% des produits de dégradation de l'entacapone retrouvés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.
La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0.55–1.38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0.70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t) est de 0.6–1.3 h pour la lévodopa, de 2-3 heures pour la carbidopa et de 0.4–0.7 h pour l'entacapone.
Parce que les demi-vies d'élimination sont brèves, aucune accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone ne se manifeste en cas d'administration répétée.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes de foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CI50 ~ 4 µM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition des autres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (cf. «Interactions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
En tout, 5 études de bioéquivalence ont été effectuées avec différentes posologies d'Entacapon Plus Sandoz vs les posologies correspondantes de comprimés de lévodopa/carbidopa en combinaison avec des comprimés d'entacapone. Une de ces études a été conduite avec des sujets sains jeunes (20-40 ans) et les quatre autres avec des sujets plus âgés (45-77 ans). Une analyse de trois de ces études de bioéquivalence a montré des valeurs comparables pour les sujets entre 45 et 60 ans et les sujets plus âgés entre 60 et 75 ans: l'AUC du carbidopa na pas montré de modifications significatives dépendantes de l'âge. Dans 2 des 3 études, l'AUC de la lévodopa était plus élevée de 15-19% en moyenne chez les sujets de plus de 60 ans que chez les jeunes. Dans 2 études, l'AUC de l'entacapone était plus élevée de 11%, resp. de 28%, chez les sujets de plus de 60 ans.
Sexe: la biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de pharmacocinétique menées avec Entacapon Plus Sandoz, la biodisponibilité de la lévodopa est plus grande chez les femmes que chez les hommes (en moyenne 40% de plus pour l'AUC et 30% de plus pour la Cmax que chez les hommes), tandis qu'aucune différence pour la carbidopa et l'entacapone n'a été observée pour les deux sexes.
Insuffisance hépatique: le métabolisme de l'entacapone est ralenti chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de l'entacapone, aussi bien durant la phase d'absorption que celle d'élimination. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa n'a été réalisée chez les insuffisants hépatiques (cf. «Contre-indications»).
Insuffisance rénale: une altération de la fonction rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez les patients en insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse, la prudence est de mise lors d'un traitement par Entacapon Plus Sandoz (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises d'Entacapon Plus Sandoz chez les patients soumis à une dialyse.