Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire
Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
Peau
Lors des études cliniques, des réactions cutanées ont fréquemment été observées, et dans de rares cas, des réactions cutanées ou muqueuses sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou érythème polymorphe ont également été constatées. Les patients chez qui des modifications cutanées apparaissent, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par le voriconazole doit être arrêté en cas de formation de vésicules ou de progression des modifications cutanées.
En outre, des cas de photosensibilité ou de phototoxicité ainsi que des cas de pseudo-porphyrie ont été rapportés sous traitement par voriconazole. Les patients doivent donc être informés de la nécessité d'éviter toute exposition directe intense ou prolongée aux UV pendant le traitement par le voriconazole et de prendre des mesures protectrices appropriées telles que le port de vêtements ou l'utilisation d'écrans solaires. En cas d'apparition de réactions de phototoxicité, le rapport bénéfice-risque devrait être réévalué.
Par ailleurs, pour des durées de traitement >6 mois, des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été observés, dont 2 cas chez des enfants de moins de 12 ans. En général, ces tumeurs sont survenues chez des patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque (par ex. immunosuppression) ainsi que des antécédents de réactions de phototoxicité ou des kératoses actiniques. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, dont l'issue a été fatale dans de rares cas. Des cas isolés de mélanome malin ont également été rapportés. D'après certains rapports, les modifications précancéreuses (telles que les kératoses actiniques) étaient réversibles à l'arrêt du voriconazole.
C'est la raison pour laquelle les patients suivant un traitement au long cours doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique, notamment en présence d'autres facteurs de risque ou dès les premiers signes de phototoxicité. Lorsqu'un patient développe des lésions cutanées faisant suspecter un carcinome épidermoïde ou un mélanome, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole. Lors de l'instauration du traitement par le voriconazole, une anamnèse de tumeurs cutanées malignes ainsi que la présence de lésions précancéreuses doivent être prises en considération lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
Yeux
Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 30% des patients ont signalé des effets passagers tels que vision floue, modification de la perception des couleurs, photophobie ou perception visuelle modifiée/renforcée. Ces troubles ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et oedème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
En cas de traitement prolongé (c'est à dire, plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
Hépatotoxicité
Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations cliniquement significatives des transaminases a été de 13,4% (200/1493) chez les sujets traités par voriconazole. Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
Occasionnellement, des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
Surveillance de la fonction hépatique
Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d'anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol-Mepha, afin d'éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L'arrêt du traitement par Voriconazol-Mepha doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
Fonction rénale
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol-Mepha. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
Fonction pancréatique
Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.
Système musculosquelettique
Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Hypersensibilité aux composés azolés
Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol-Mepha à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
Utilisation pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans. Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant. La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
Interactions significatives
Ritonavir
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions», pour des doses plus élevées voir «Contre-indications»).
Phénytoïne
L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
Éfavirenz
En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
Méthadone
En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
Opiacés
En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
Fluconazole
La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
Évérolimus
On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Lactose
Les Lactab de Voriconazol-Mepha contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.