Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez des volontaires sains, des patients atteints de FPI, de PID-ScS, de PID et des patients atteints de cancer.
La pharmacocinétique du nintédanib est linéaire par rapport au temps. Une proportionnalité entre la dose et l'augmentation de l'exposition au nintédanib a été démontrée à l'aide de doses croissantes (allant de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour). Après l'administration de doses multiples chez des patients atteints de FPI, l'accumulation se traduisait par une AUCτ augmentée d'un facteur 1,76. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes après une semaine d'administration. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an. La pharmacocinétique du nintédanib présente une variabilité interindividuelle modérée à élevée (coefficient de variation de 30 % à 70 % pour les paramètres pharmacocinétiques standard). La variabilité intra-individuelle est faible à modérée (coefficient de variation inférieur à 40 %).
Absorption
Après l'administration orale de nintédanib en capsules molles de gélatine avec un repas, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en l'espace d'environ 2 à 4 heures (entre 0,5 et 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg chez des volontaires sains était de 4,69 % (IC à 90 %: 3,62-6,08). L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par l'influence de transporteurs (P-gp), par un métabolisme substantiel de premier passage et éventuellement par la faible solubilité du nintédanib dans un milieu de pH neutre.
Après l'ingestion de nourriture, l'exposition au nintédanib était accrue d'environ 20 % par rapport à une prise à jeun (IC: 95,3 %;152,5 %) et l'absorption était ralentie (tmax médian: 2,00 heures à jeun, 3,98 h après une prise de nourriture).
L'étude in vitro n'a mis en évidence aucune influence significative sur l'intégrité de la capsule, sur la libération du principe actif, sur les potentiels produits de dégradation et sur la quantité de principe actif contenue dans la capsule lors de l'exposition de la capsule (tous dosages confondus) à de la compote de pommes ou du pudding au chocolat pendant 15 minutes maximum; aucune influence sur l'efficacité clinique n'est donc à craindre.
Distribution
Le nintédanib présente une cinétique d'élimination au moins biphasique. Un volume de distribution élevé (Vss: 1050 l) a été observé après une administration par perfusion intraveineuse.
La liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée in vitro (97,8 %). On suppose que l'albumine sérique est la principale protéine de liaison. Le nintédanib est principalement distribué dans le plasma, avec un rapport sang-plasma de 0,869.
Métabolisme
La métabolisation du nintédanib s'effectue essentiellement par une hydrolyse due à des estérases. Il en résulte la formation du métabolite principal, le groupement acide libre BIBF 1202. Des enzymes (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10) transforment ensuite le BIBF 1202 en glucuronide BIBF 1202.
La biodégradation du nintédanib ne s'effectue qu'en faible mesure par voie des enzymes du CYP (surtout CYP 3A4). Dans l'étude ADME, la plus grande partie de la radioactivité retrouvée dans le plasma humain était répartie entre le nintédanib (24 %), le BIBF 1202 (32 %) et le glucuronide BIBF 1202 (30 %), tandis que les principaux métabolites CYP-dépendants étaient indétectables dans le plasma humain. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspondait à environ 5 %, par rapport à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester dans ces conditions expérimentales.
Élimination
La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL: 1390 ml/min). L'élimination de la substance active inchangée dans les urines en l'espace de 48 h était d'environ 0,05 % après l'administration d'une dose orale et d'environ 1,4 % après l'administration d'une dose intraveineuse. La clairance rénale était de 20 ml/min.
Excrétion
Après administration orale de nintédanib radiomarqué au [14C], la voie principale d'élimination de la radioactivité liée au médicament était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose). La plus grande partie de la dose d'Ofev (58 % de la dose) était éliminée dans les selles sous forme de BIBF 1202; 20 % étaient éliminés en tant que substance inchangée et moins de 7 % sous forme de divers métabolites de moindre importance. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était de 10 à 15 h.
Rapport exposition/réponse
Des analyses exploratoires pour évaluer la relation entre la pharmacocinétique et les effets indésirables, effectuées à partir des données de l'étude de phase II sur la FPI, ont montré qu'une exposition supérieure au nintédanib était en tendance associée à une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Cinétique pour certains groupes de patients, facteurs intrinsèques et extrinsèques
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients atteints de FPI et de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) (N = 1191) et d'après des études descriptives, l'exposition au nintédanib n'était pas influencée par le sexe (après correction en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée (estimée sur la base de la clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp. L'analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'exposition au nintédanib était modérément influencée par l'âge, le poids corporel et l'origine ethnique. Ces facteurs sont présentés plus en détail ci-dessous. Dans le contexte de la forte variabilité inter-individuelle observée pour l'exposition, les effets modérés de ces co-variables ne permettent pas de donner des recommandations d'ajustement posologique (voir «Mises en garde et précautions»).
Âge
L'exposition au nintédanib augmente de façon linéaire avec l'âge. L'AUCτ,ss d'un patient de 45 ans (5e percentile) était inférieure de 16 % et celle d'un un patient de 76 ans (95e percentile) était supérieure de 13 % à celle d'un patient âgé de 62 ans (âge médian). La tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans et environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans.
Aucune étude n'a été effectuée auprès d'enfants et d'adolescents.
Poids corporel
Une corrélation inverse a été observée entre le poids corporel et l'exposition au nintédanib. L'AUCτ,ss d'un patient de 50 kg (5e percentile) était supérieure de 25 % et celle d'un un patient de 100 kg (95e percentile) était inférieure de 19 % à celle d'un patient pesant 71,5 kg (poids corporel médian).
Origine ethnique
La moyenne de la population d'exposition au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les Chinois, Taïwanais et Indiens et supérieure de 16 % chez les patients japonais, et plus faible de 16 à 22 % chez les Coréens, comparé aux patients caucasoïdes (après correction en fonction du poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs sont très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasoïdes.
Fumeurs
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au nintédanib était plus faible de 21 % chez les fumeurs actuels que chez les ex-fumeurs et les non-fumeurs de toujours. L'ampleur de cet effet ne justifie pas un ajustement posologique.
Insuffisance hépatique
Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A; Cmax : IC à 90 %: 1,3 – 3,7et ASC: 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 %: 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 %: 5,7 – 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du nintédanib n'a pas été examinée dans une étude PC spécifique chez les patients présentant une insuffisance rénale. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, une insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à 90 ml/min) ou modérée (ClCr de 30 à 60 ml/min) n'a pas influencé l'exposition au nintédanib. Les données disponibles sur les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr inférieure à 30 ml/min) sont limitées.