Données précliniques

Toxicologie générale
Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris indiquent un faible potentiel de toxicité aiguë du nintédanib. Dans des études sur la toxicité en administration répétée chez le rat, les effets indésirables (tels que épaississement des plaques épiphysaires, lésions des incisives) étaient principalement liés au mécanisme d'action du nintédanib (inhibition du VEGFR-2). Des anomalies de ce type sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets de classe.
Des diarrhées et des vomissements, associés à une moindre consommation de nourriture et à une perte de poids, ont été observés dans des études de toxicité avec administration de doses multiples chez d'autres animaux que les rongeurs.
Aucun indice d'augmentation des taux d'enzymes hépatiques n'a été trouvé chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. Uniquement chez le singe Rhésus, de légères élévations des enzymes hépatiques non attribuables à des effets indésirables sérieux tels que la diarrhée ont été observées.
Mutagénicité/carcinogénicité
Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun potentiel mutagène du nintédanib.
Les études de 2 ans sur la carcinogénicité chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du nintédanib.
Toxicité de reproduction
Chez le rat, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d'exposition environ 3,6 à 7,2 fois inférieurs à l'exposition humaine observée à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (DMRH), de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition environ 12 à 18 fois inférieurs à la DMRH.
Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois supérieure à la DMRH, tandis qu'une plus faible exposition correspondant à la DMRH de 150 mg deux fois par jour était déjà associée à des effets plus équivoques sur le développement embryo-fœtal du squelette axial et du cœur.
Une étude sur la fertilité du rat mâle et le développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation n'a révélé aucune influence sur le taux de reproduction des mâles ou sur leur fertilité à des expositions environ 3 fois supérieures à la DMRH.
Chez des rates, de faibles quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites radiomarqués ont été excrétées dans le lait (≤0,5 % de la dose administrée).