Mises en garde et précautions

Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Dans les études cliniques (voir «Efficacité clinique»), la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté.
Dans la majorité des cas, la diarrhée s'est manifestée, avec une intensité légère à modérée dans les 3 premiers mois du traitement.
Dans les études INPULSIS (patients FPI), la diarrhée a été rapportée chez 62,4% des patients sous Ofev contre 18,4% des patients sous placebo. Elle a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 10,7% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 4,4% des patients contre 0,2% des patients sous placebo.
Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), la diarrhée a été rapportée chez 66,9% des patients sous Ofev contre 23,9% des patients sous placebo. La diarrhée a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 16,0% des patients contre 0,9% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 5,7% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo.
Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), la diarrhée a été rapportée chez 75,7% des patients sous Ofev contre 31,6% des patients sous placebo.
La diarrhée a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 22,2% des patients contre 1,0% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 6,9% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
La diarrhée peut entraîner une déshydratation avec ou sans troubles électrolytiques, ce qui peut conduire à un dysfonctionnement rénal.
Une diarrhée doit être traitée dès les premiers signes par une réhydratation appropriée et une administration d'antidiarrhéiques tels que le lopéramide. Une réduction de la dose ou l'interruption du traitement est éventuellement nécessaire. Le traitement par Ofev peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou entière (150 mg deux fois par jour). Dans le cas d'une diarrhée sévère persistant malgré un traitement symptomatique, le traitement par Ofev doit être abandonné.
Nausées et vomissements
Les nausées et vomissements sont des effets indésirables fréquemment rapportés (voir «Effets indésirables») et présentent généralement une intensité légère à modérée.
Dans les études INPULSIS (patients FPI), des nausées ont été rapportées chez 24,5% des patients sous Ofev contre 6,6% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 1,7% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 2,0% des patients contre aucun des patients sous placebo.
Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), des nausées ont été rapportées chez 28,9% des patients sous Ofev contre 9,4% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 3,3% des patients contre 0,6% des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 0,3% des patients contre 0,3% des patients sous placebo.
Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), des nausées ont été rapportées chez 31,6% des patients sous Ofev contre 13,5% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo.
Dans les études INPULSIS (patients FPI), des vomissements ont été rapportés chez 11,6% des patients sous Ofev contre 2,6% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 1,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 0,8% des patients contre aucun des patients sous placebo.
Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), des vomissements ont été rapportés chez 18,4% des patients sous Ofev contre 5,1% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 2,4% des patients contre 0,9% des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 0,9% des patients contre aucun des patients sous placebo.
Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), des vomissements ont été rapportés chez 24,7% des patients sous Ofev contre 10,4% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 1,4% des patients contre 0,3% des patients sous placebo.
Les vomissements peuvent entraîner une déshydratation avec ou sans troubles électrolytiques, ce qui peut conduire à un dysfonctionnement rénal.
Si les symptômes persistent malgré des mesures de soutien adaptées (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut devenir nécessaire. Le traitement peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou entière (150 mg deux fois par jour). Une persistance de symptômes sévères exige un arrêt du traitement par Ofev.
Fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). L'utilisation d'Ofev n'est donc pas recommandée chez ces patients. Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'événements indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) doivent être traités avec une dose d'Ofev réduite (voir «Posologie / Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Des cas de dommages du foie liés à la prise de médicaments ont été observés dans le cadre du traitement par nintédanib. Lors de l'observation du marché, des cas non sévères et sévères de dommages du foie liés à la prise de médicaments ont été signalés, y compris des dommages du foie sévères à issue fatale.
La plupart des événements hépatiques indésirables sont survenus au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les transaminases hépatiques et les concentrations de bilirubine doivent être contrôlées au début du traitement par Ofev, à intervalles réguliers au cours des trois premiers mois du traitement puis périodiquement ou lorsque cliniquement indiqué.
Les augmentations des valeurs d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, PAL, gamma glutamyl-transférase (GGT)) et de la valeur de bilirubine étaient réversibles dans la plupart des cas après réduction de la dose ou interruption du traitement. Des valeurs accrues d'ALAT et/ou ASAT qui ont augmenté à au moins plus de 3 fois la limite supérieure normale (LSN) ont été observées chez jusqu'à respectivement 5,0%, 7,8% et 4,9% des patients sous Ofev dans les études INPULSIS (patients FPI), INBUILD (patients PID fibrosantes progressives) et SENSCIS (patients PID-ScS), tandis que chez les patients sous placebo, cela concernait moins de 2% des patients au total.
En présence de taux accrus de transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), on interrompra l'administration d'Ofev ou réduira la dose à 100 mg deux fois par jour. En même temps, le patient sera étroitement surveillé et les autres causes possibles d'une augmentation des taux d'enzymes hépatiques seront explorées. Après normalisation des taux de transaminases, le traitement par Ofev peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour), puis poursuivi à la dose entière (150 mg deux fois par jour). Si l'augmentation des valeurs hépatiques est accompagnée de signes cliniques ou symptômes d'une atteinte hépatique tels qu'un ictère, ou si les taux de transaminases (ASAT ou ALAT) augmentent à plus de 5 fois la LSN, le traitement par Ofev doit être définitivement abandonné (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients à faible poids corporel (< 65 kg), les Asiatiques et les femmes présentent un risque plus élevé d'augmentations des taux d'enzymes hépatiques.
L'exposition au nintédanib a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients. Ceci pourrait également entraîner une hausse du risque d'élévations des enzymes hépatiques (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les patients présentant ces facteurs de risque, une surveillance étroite est recommandée.
Fonction rénale
Des cas d'atteinte / insuffisance rénale, dont certains conduisant à la mort, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière en cas d'existence de facteurs de risque d'atteinte/insuffisance rénale. En cas d'atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir «Ajustement de la posologie»).
Hémorragies
En raison de son mécanisme d'action (inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR)), Ofev peut être associé à un risque hémorragique accru.
Dans les études cliniques sur le médicament Ofev, la fréquence des événements hémorragiques chez les patients sous Ofev était légèrement plus élevée ou comparable entre les groupes de traitement (10,3% versus 7,8% dans le groupe placebo dans les études INPULSIS (patients FPI); 11,1% versus 12,7% dans le groupe placebo dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), 11,1% versus 8,3% dans le groupe placebo dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS)).
Les saignements les plus fréquemment rapportés étaient une épistaxis sans gravité.
La fréquence des événements hémorragiques graves était faible dans les 2 groupes de traitement (Ofev 1,3% contre placebo 1,4% dans INPULSIS (patients FPI); Ofev 0,9% contre placebo 1,5% dans INBUILD (patients PID fibrosantes progressives); Ofev 1,4% contre placebo 0,7% dans SENSCIS (patients PID-ScS)).
Les études cliniques n'ont pas inclus de patients présentant un risque hémorragique connu (par exemple coagulopathie congénitale ou traitement anticoagulant à dose entière). Des saignements ont été rapportés après la commercialisation, dont certains sévères et mortels (y compris chez des patients avec ou sans traitement par anticoagulants ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Les patients présentant des risques supplémentaires ne doivent donc être traités par Ofev que si le bénéfice attendu prédomine par rapport au risque potentiel.
Événements thromboemboliques artériels
Les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral étaient exclus d'une participation aux études cliniques.
Dans les études cliniques, les événements thromboemboliques artériels ont été rapportés à une faible fréquence (Ofev 2,5% contre placebo 0,7% dans les études INPULSIS (patients FPI); Ofev 0,9% contre placebo 0,9% dans INBUILD (patients PID fibrosantes progressives); Ofev 0,7% contre placebo 0,7% dans SENSCIS (patients PID-ScS)). Dans les études INPULSIS, des infarctus du myocarde ont été décrits chez un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe Ofev (1,6%) que dans le groupe placebo, alors que les événements indésirables évoquant une cardiopathie ischémique étaient du même ordre dans le groupe Ofev et dans le groupe placebo. Dans l'étude INBUILD et l'étude SENSCIS, des infarctus du myocarde ont été observés à une faible fréquence: Ofev 0,9% contre placebo 0,9% dans INBUILD; Ofev 0% contre placebo 0,7% dans SCENSIS.
La prudence est de rigueur chez les patients à risque cardiovasculaire accru (par exemple patients présentant une cardiopathie coronarienne connue). Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou symptômes d'ischémie aiguë du myocarde.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Ofev, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Thromboembolies veineuses
Aucune augmentation du risque de thromboembolies veineuses n'a été observée sous nintédanib dans les études cliniques. Le mécanisme d'action du nintédanib pourrait être associé à un risque accru d'événements thromboemboliques.
Perforations gastro-intestinales et colite ischémique
Les patients sous nintédanib peuvent avoir un risque accru de perforation gastro-intestinale en raison du mécanisme d'action du médicament. Dans les études INPULSIS (patients FPI), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 0,3 % des patients sous Ofev et chez aucun (0) des patients sous placebo. Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS) et dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté dans les deux groupes de traitement.
Après l'introduction sur le marché, des cas de perforations gastro-intestinales et de colite ischémique, dont certains d'issue fatale, ont été signalés. Une prudence particulière est recommandée chez les patients récemment soumis à une intervention chirurgicale abdominale, en cas de perforation récente d'un organe creux, d'ulcères peptiques dans les antécédents, de diverticulose ou en cas d'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'AINS. En cas de survenue d'une perforation gastro-intestinale ou d'une colite ischémique, le traitement par Ofev doit être arrêté définitivement.
Les patients à risque connu de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique ne doivent être traités par Ofev que si le bénéfice attendu prédomine par rapport au risque potentiel.
Protéinurie d'ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique
Très peu de cas de protéinurie néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés après la mise sur le marché. Dans certains cas, les résultats histologiques correspondaient à une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénal. Après l'arrêt du traitement par Ofev, les symptômes étaient réversibles, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique.
Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Très peu de cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés après la mise sur le marché.
Le SEPR est un syndrome neurologique pouvant se manifester par des céphalées, des troubles visuels, des convulsions, une léthargie, une confusion et autres troubles neurologiques.
Une hypertension légère à sévère peut survenir. Un examen d'imagerie par résonance magnétique est nécessaire afin de confirmer le diagnostic de SEPR.
En cas de suspicion de SEPR, le traitement par le nintédanib doit être arrêté.
On ignore comment évaluer la sécurité en cas de reprise du traitement par le nintédanib chez les patients ayant des antécédents de SEPR.
Troubles de la cicatrisation des plaies
Aucune augmentation de l'incidence des troubles de la cicatrisation n'a été observée dans les études cliniques. Le mécanisme d'action du nintédanib peut perturber la cicatrisation des plaies. Aucune étude n'a été effectuée spécifiquement sur l'impact du nintédanib sur la cicatrisation des plaies. Le traitement par Ofev ne doit donc pas être commencé – ou repris après une interruption due à une intervention chirurgicale – avant que la cicatrisation des plaies soit jugée cliniquement satisfaisante.
Lécithine du soja
Les capsules molles Ofev contiennent de la lécithine du soja (voir «Contre-indications»).