Données précliniques

Aucune étude de sécurité non clinique de l'association de lédipasvir et de sofosbuvir n'a été réalisée. Aucune génotoxicité, antigénicité ou immunogénicité n'a été identifiée pour chacune des deux substances administrées isolément.
Lédipasvir
Aucun organe cible de toxicité n'a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Le lédipasvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
Le lédipasvir ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions 26 fois (souris) et au moins 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain.
Le lédipasvir n'a eu pas d'effet indésirable sur l'accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit à une dose de 100 mg/kg/jour (soit un niveau d'exposition maternelle 6 fois supérieure à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée). À une dose sans effet observable (no observed effect level, NOEL) de 100 et 30 mg/kg/jour, l'exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 fois supérieure chez le mâle et 3 fois supérieure chez la femelle à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.
Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d'une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l'allaitement (via le lait maternel), à des doses toxiques pour la mère (soit un niveau d'exposition maternelle 4 fois supérieur à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée). Il n'y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités.
Sofosbuvir
Dans les études de toxicologie en administration répétée pendant 7 jours menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréoisomérique selon un rapport 1:1 ont entraîné une toxicité hépatique, un prolongement de l'intervalle QTc et de légers troubles de la coagulation chez le chien, une cardiomyopathie chez le rat ainsi que des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été constatée dans les études de toxicité à long terme du sofosbuvir à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité à l'exposition thérapeutique au GS-331007 alors que des troubles gastro-intestinaux, une baisse de la formule érythrocytaire et une légère augmentation de l'APTT avec une marge de sécurité de 11 par rapport à l'exposition au GS-331007 ont été constatés chez le chien.
Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de carcinogénicité de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l'exposition clinique.
Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez la souris.
Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel carcinogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (souris) et 750 mg/kg/jour (rat). Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était au moins 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
L'administration de sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat et ne s'est pas montrée tératogène dans les études sur le développement menées chez le rat et le lapin. En revanche, une légère augmentation des pertes postimplantation sans dose-dépendance évidente a été constatée chez le rat et le lapin et dépasse, dans des cas isolés, l'incidence témoin connue. L'exposition au GS-331007 à la dose sans effet néfaste observable (no observed adverse effect level, NOAEL) a été jusqu'à 6 fois (rat) et 16 fois (lapin) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas établie.
Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, l'exposition au principal métabolite humain, le GS-331007, était approximativement 5 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Les métabolites du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.