Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC25
Mécanisme d'action
Le cangrélor, principe actif de Kengrexal, est un antagoniste sélectif du récepteur P2Y12 de l'ADP. Sa fixation aux récepteurs plaquettaires P2Y12 entraîne une inhibition réversible de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par l'ADP. Le mode d'action de Kengrexal inclut l'inhibition des cascades de signalisation en aval du récepteur P2Y12.
Pharmacodynamique
Les données issues des études in vitro et ex vivo utilisant l'agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), le test VerifyNow P2Y12TM, le test de phosphorylation de VASP et la cytométrie en flux confirment l'inhibition de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par le cangrélor.
Suite à l'administration de 30 microgrammes/kg de cangrélor en bolus suivi par une perfusion de 4 microgrammes/kg/min, l'inhibition plaquettaire maximale est atteinte en moins de 2 minutes. Cet effet se poursuit tout au long de la perfusion et décroît rapidement après l'arrêt de celle-ci (retour à la réactivité plaquettaire initiale en moins d'1 heure).
Efficacité clinique
Deux études initiales de phase III (Champion-PCI, Champion-Platform) n'ayant pas réussi à atteindre le critère d'évaluation principal en raison de défaillances méthodologiques (ex. problème d'identification d'un infarctus myocardique péri-opératoire) ont toutefois fourni des informations majeures sur le design de l'étude pivotale CHAMPION-PHOENIX.
Le critère clinique d'efficacité principal du cangrélor est dérivé de l'étude CHAMPION-PHOENIX, une étude randomisée en double aveugle à deux bras (cangrélor [n=5'472] et clopidogrel [n=5'470]) tous deux administrés en association à de l'aspirine et d'autres traitements standards, incluant l'héparine non fractionnée (78%), la bivalirudine (23%), l'héparine de bas poids moléculaire (14%) ou le fondaparinux (2,7%). La durée moyenne de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa étaient permis dans les cas d'urgence uniquement et ont été utilisés chez 2,9% des patients. Les patients inclus dans cette étude ont subi une ICP suite aux manifestations de l'athérosclérose coronarienne suivantes: angor stable (58%), syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (STA ST-; 26%) ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI; 16%).
Dans l'étude CHAMPION-PHOENIX, l'incidence du critère d'évaluation composite principal (comprenant mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde (IM), revascularisation induite par l'ischémie (IDR ischaemia-driven revascularisation) et thrombose de stent (TS) dans les 48 heures suivant l'ICP) était significativement diminuée dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (réduction du risque relatif de 22%; réduction absolue de 1,2%; voir tableau ci-dessous).
Les données combinées issues des études CHAMPION incluant plus de 25'000 patients ayant subi une ICP étayent également la sécurité clinique du produit.
Tableau 2: Événements thrombotiques après 48 heures dans l'étude CHAMPION-PHOENIX (population en ITT modifiée [mITT])

a p-valeurs pour le critère principal basées sur la régression logistique, ajustées en fonction de la dose et du statut du patient; p-valeurs pour le critère secondaire basées sur le test du chi-deux.
OR = odds ratio; IC = intervalle de confiance; IDR = revascularisation induite par l'ischémie; IM = infarctus du myocarde; mITT = en intention de traiter modifiée; TS = thrombose de stent.
Enfants et adolescents
Dans une étude prospective de phase I, multicentrique, ouverte, avec un seul groupe, le cangrélor a été évalué à 2 niveaux de dose, de 0,5 et 0,25 microgrammes/kg/min, chez 15 nouveau-nés âgés de ≤28 jours qui présentaient une cardiopathie congénitale nécessitant une intervention palliative avec création d'un shunt systémico-pulmonaire, d'un shunt entre le ventricule droit et l'artère pulmonaire ou avec pose d'un stent dans le canal artériel (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a été évaluée au moyen de l'agrégométrie par transmission lumineuse (LTA) en réponse à la stimulation par 20 et 5 μM d'ADP. Le pourcentage d'inhibition de l'agrégation maximale 45 minutes après le début de la perfusion de cangrélor et le nombre de sujets ayant obtenu > 90 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire maximale sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.