Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA32
Mécanisme d'action
L'aprémilast est un inhibiteur à petites molécules de la phosphodiestérase 4 (PDE4) pris par voie orale. La PDE4 est une PDE spécifique à l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) importante pour les cellules inflammatoires. L'inhibition de la PDE4 fait augmenter les taux d'AMPc intracellulaire. Les mécanismes spécifiques influençant le psoriasis/l'arthrite psoriasique et la maladie de Behçet ne sont pas encore entièrement élucidés.
Pharmacodynamique
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'arthrite psoriasique, l'aprémilast a modulé significativement, mais n'a pas inhibé totalement, la libération d'IL-1α, d'IL-6, d'IL-8, de MCP-1, de MIP-1β, de MMP-3 et de TNF-α dans le plasma. Après un traitement de 40 semaines par l'aprémilast, on a observé une réduction des taux plasmatiques d'IL-17 et d'IL-23 ainsi qu'une augmentation de l'IL-10. Dans les études cliniques sur des patients atteints de psoriasis, l'aprémilast a réduit l'épaisseur de l'épiderme touché par les lésions, l'infiltration par les cellules inflammatoires et l'expression des gènes pro-inflammatoires, y compris ceux codant pour l'oxyde nitrique synthase inductible (NOSi), l'IL-12/IL-23p40, l'IL-17A, l'IL-22 et l'IL-8. Chez les patients atteints de la maladie de Behçet traités par l'aprémilast, une corrélation positive entre la modification du taux plasmatique de TNF-alpha et l'efficacité clinique a été constatée, mesurée par le nombre d'ulcères buccaux.
À des concentrations plasmatiques thérapeutiques, l'aprémilast n'a pas entrainé d'allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains.
Efficacité clinique
Arthrite psoriasique
Expériences provenant des études cliniques sur les patients souffrant d'arthrite psoriasique prétraités par DMARD à petites molécules et/ou agents biologiques.
La sécurité et l'efficacité d'Otezla ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3), menées selon la même méthodologie chez 1493 patients adultes atteints d'APs active (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses à la pression) malgré un traitement de fond antérieur par DMARD biologiques (p.ex. anti-TNF) ou traitement existant par DMARD à petites molécules.
Les patients inclus dans ces études avaient un diagnostic d'APs depuis au moins 6 mois. Une lésion cutanée de psoriasis répondant aux critères (d'au moins 2 cm de diamètre) était également exigée dans l'étude PALACE 3. Les patients avec échec >3 substances utilisées contre l'APs (petites molécules ou agents biologiques) ou >1 anti-TNF biologique ont été exclus de l'étude. Des patients présentant chaque sous-type d'APs, dont une polyarthrite symétrique (62,0%), une oligoarthrite asymétrique (26,9%), une arthrite interphalangienne distale (IPD) (6,2%), une arthrite mutilante (2,7%) et une spondylite prédominante (2,1%) ont été inclus dans les trois études. Des patients avec enthésite préexistante (63%) et dactylite préexistante (42%) ont été inclus.
Dans les trois études, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n=496), Otezla 20 mg (n=500) ou Otezla 30 mg (n=497) deux fois par jour par voie orale. Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, l'affectation au traitement a été stratifiée selon le traitement initial par DMARD à petites molécules existant lors de l'inclusion (initial). Dans PALACE 3, une atteinte de psoriasis de ≥3% de la surface corporelle (SC) représentait un critère de stratification supplémentaire. Pendant l'étude, les patients pouvaient recevoir un traitement adjuvant avec des doses stables de méthotrexate (MTX) (≤25 mg/semaine; 54,5%), sulfasalazine (SSZ) (≤2 g/jour; 9,0%), léflunomide (LEF) (≤20 mg/jour; 7,4%), corticostéroïdes oraux à faible dose (correspondant à ≤10 mg de prednisone par jour; 13,9%) et/ou des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS; 70,7%) L'administration d'aprémilast en association à des DMARD biologiques n'a pas été évaluée.
Un prétraitement uniquement par DMARD à petites molécules a été renseigné pour 76,4% des patients et par des agents biologiques pour 22,4%, dont 7,8% qui étaient en échec d'un traitement de fond antérieur par un agent biologique. La durée médiane de l'APs était de 5 ans.
Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR 20 (American College of Rheumatology) à la semaine 16. Les patients ne présentant pas d'amélioration d'au moins 20% du nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées après 16 semaines ont été considérés comme non-répondeurs. Les patients non-répondeurs du groupe placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir en aveugle Otezla 20 mg deux fois par jour ou 30 mg deux fois par jour. Le traitement initial a été poursuivi chez les patients sous Otezla. Après 24 semaines, tous les patients sous placebo restants ont été re-randomisés pour recevoir Otezla 20 mg deux fois par jour ou Otezla 30 mg deux fois par jour. À la fin des 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre la prise d'aprémilast 20 mg ou 30 mg pendant un maximum de 5 ans au total (260 semaines) dans le cadre des études d'extension à long terme en ouvert des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3.
Le nombre de patients atteignant une réponse ACR 20/50/70 dans les études PALACE 1/2/3 après 16, 24 et 52 semaines est présenté dans le Tableau 1. Par rapport au placebo, le traitement par l'aprémilast a induit des améliorations significatives des signes et symptômes de l'APs, évalués selon le critère d'une réponse ACR 20 à la semaine 16. Les réponses ACR 20/50/70 étaient maintenues jusqu'à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, la réponse ACR 20/50/70 a été maintenue jusqu'à la semaine 52 comprise. Des 497 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75%) sont entrés dans les études d'extension à long terme et, parmi ceux-ci, 221 patients (59%) étaient encore sous traitement après 260 semaines. La réponse ACR s'est maintenue jusqu'à 5 ans dans les études d'extension à long terme.
Tableau 1: Nombre de patients avec réponse ACR 20/50/70 dans les études PALACE 1/2/3 après 16, 24 et 52 semaines

N/A = non applicable.
* p ≤0,05 comparé au placebo; ** p ≤0,01 comparé au placebo; *** p ≤0,001 comparé au placebo.
a Le taux de réponse sur 16 et 24 semaines se réfère à n=nombre de patients randomisés, le taux de réponse à la semaine 52 se réfère à n=nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à ce jalon temporel.
b Pas de placebo après la semaine 24.
Les réponses observées dans le groupe traité par l'aprémilast étaient comparables chez les patients recevant ou non des traitements adjuvants par DMARD, dont le MTX (Tableau 2). Chez les patients précédemment prétraités uniquement par des DMARD à petites molécules ou par des agents biologiques et qui avaient reçu l'aprémilast, le taux de réponse ACR 20 était plus élevé jusqu'à la semaine 16 comparé aux patients traités par placebo (Tableau 3).
Des taux de réponse ACR 20 comparables ont été observés chez les patients atteints de différents sous-types d'APs, dont l'arthrite IPD; le nombre de patients présentant les sous-types arthrite mutilante et spondylite prédominante était toutefois trop faible pour permettre une évaluation significative.
Tableau 2: Nombre de patients avec réponse ACR 20 dans les études PALACE 1/2/3 après 16 semaines avec ou sans traitement adjuvant par DMARD

a n représente le nombre de patients randomisés et traités dans chaque sous-groupe
Tableau 3: Nombre de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 dans les études PALACE 1, 2 et 3 après utilisation préalable d'agents biologiques à la semaine 16

DMARD = antirhumatismaux modificateurs de la maladie.
a n est le nombre de patients randomisés et traités dans chaque sous-groupe concerné.
b Les participants pouvaient avoir été prétraités par des agents biologiques et aussi par des DMARD à petites molécules.
Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations du score de l'échelle d'activité de la maladie («Disease Activity Scale», DAS) DAS28 calculé en utilisant la valeur de la protéine C réactive (CRP) et le pourcentage de patients obtenant une réponse selon les critères d'évaluation de la réponse dans l'APs (PsARC) modifiés, étaient supérieures dans le groupe aprémilast par rapport au groupe placebo à la semaine 16 (valeur p nominale <0,0004, valeur p <0,0017 respectivement). Ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, le score DAS28 (CRP) et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 comprise. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles n'a pas été évalué.
Aux semaines 16 et 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique de l'arthrite psoriasique (nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses (à la pression)) et des manifestations cutanées du psoriasis ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 comprise. Dans les études d'extension à long terme, la réponse clinique s'est maintenue jusqu'à 5 ans pour les mêmes paramètres de l'activité périphérique de la maladie et des manifestations cutanées du psoriasis.
Fonction physique et qualité de vie
Par rapport au placebo, les patients traités par l'aprémilast 30 mg deux fois par jour montraient après 16 semaines et 24 semaines une amélioration significativement supérieure du score HAQ-DI moyen par rapport au score initial. Après 16 semaines, le pourcentage des répondeurs HAQ-DI (amélioration ≥0,3 par rapport au score initial) était plus élevé dans le groupe Otezla 30 mg que dans le groupe placebo (Tableau 4). Par rapport au placebo, l'amélioration du score HAQ-DI a été maintenue plus de 52 semaines chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast.
Tableau 4: Modification du score HAQ-DI par rapport au score initial dans les études PALACE 1/2/3 à la semaine 16, 24 et 52

* p ≤0,05 pour l'aprémilast vs. placebo; **p ≤0,01 pour l'aprémilast vs. placebo; ***p ≤0,001 pour l'aprémilast vs. placebo.
a Le taux de réponse sur 16 et 24 semaines se réfère à n=nombre de patients randomisés, le taux de réponse à la semaine 52 se réfère à n=nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à ce jalon temporel.
b Pas de placebo après la semaine 24.
HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; 0 = meilleur résultat; 3 = plus mauvais résultat; ce questionnaire permet d'évaluer les capacités du patient à effectuer les activités suivantes: s'habiller/faire sa toilette, se (re)lever, manger, marcher, atteindre et attraper un objet, préhension, hygiène et activités de la vie courante.
Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées par les variations par rapport aux valeurs initiales du score du questionnaire de santé «Short Form Health Survey» version 2 (SF-36v2) et du score du questionnaire d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques –fatigue (FACIT-fatigue) ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast par rapport à ceux recevant le placebo. L'amélioration de la fonction physique, évaluée selon HAQ-DI, SF-36v2PF et le score de FACIT-Fatigue, s'est maintenue jusqu'à 5 ans dans les études d'extension à long terme.
Psoriasis
La sécurité et l'efficacité d'Otezla ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) menées chez 1257 patients âgés de 18 ans et plus présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec ≥10% de surface corporelle (SC) atteinte, qui avaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 et un score sPGA (static Physician Global Assessment) ≥3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique.
Ces études ont été menées selon la même méthodologie jusqu'à la semaine 32. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Otezla 30 mg deux fois par jour ou le placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée contre placebo); ensuite, de la semaine 16 à 32, tous les patients ont reçu Otezla 30 mg deux fois par jour (phase d'entretien). Pendant la phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32 à 52), les patients randomisés initialement pour recevoir le traitement par Otezla et ayant obtenu une réduction du score PASI d'au moins 75% (PASI 75) (étude ESTEEM 1) ou d'au moins 50% (PASI 50) (étude ESTEEM 2) ont été re-randomisés après 32 semaines pour recevoir le placebo ou Otezla 30 mg deux fois par jour. Les patients re-randomisés pour recevoir le placebo et ayant perdu leur réponse PASI-75 (étude ESTEEM 1) ou 50% de leur amélioration PASI (ESTEEM 2) après 32 semaines par rapport au score initial, ont de nouveau été traités par Otezla 30 mg deux fois par jour. Les patients qui n'avaient pas obtenu la réponse PASI spécifiée à la semaine 32 ou qui avaient été randomisés initialement pour recevoir le placebo ont poursuivi le traitement par Otezla jusqu'à la semaine 52. L'administration de l'aprémilast en association avec des DMARD biologiques n'a pas été évaluée.
À la fin des 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre la prise d'aprémilast 30 mg en ouvert dans les études d'extension à long terme ESTEEM 1 et ESTEEM 2 pendant un maximum de 5 ans au total (260 semaines).
Dans les deux études, le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients atteignant une réponse PASI 75 après 16 semaines. Le principal critère secondaire était le pourcentage de patients obtenant un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à la semaine 16. Les autres critères d'évaluation étaient la surface corporelle (SC) atteinte, l'échelle visuelle analogique (EVA) du prurit, l'atteinte unguéale (NAPSI), l'atteinte du cuir chevelu (ScPGA) et les résultats des questionnaires sur la qualité de vie (DLQI et SF-36 MCS).
Pour les deux études, l'âge médian était de 45,8 ans (18-83 ans). À l'inclusion, la SC atteinte moyenne était de 25,19% (médiane 21,0%), le score PASI moyen de 19,07 (médiane 16,80) et le pourcentage de patients ayant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) était respectivement de 70,0% et 29,8%. Environ 30% des patients avaient reçu antérieurement une photothérapie et 54% un traitement systémique conventionnel et/ou une biothérapie pour le traitement du psoriasis (échecs de traitement inclus), dont 37% ayant reçu antérieurement un traitement systémique conventionnel et 30% une biothérapie. Environ un tiers des patients n'avait pas reçu préalablement de photothérapie, de traitement systémique conventionnel ou de biothérapie. Au total, 18% des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.
Les pourcentages de patients ayant obtenu des réponses PASI 50, PASI 75 et PASI 90 et un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sont présentés dans le Tableau 5 ci-dessous. Par rapport au placebo, le traitement par Otezla a induit une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré à sévère, démontrée par le pourcentage de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 16. Des améliorations cliniques ont également été démontrées pour la réponse sPGA, PASI 50 et PASI 90 après 16 semaines.
Tableau 5: Réponse clinique après 16 semaines dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 (FASc; LOCF)

* p <0,0001 pour toutes les comparaisons contre placebo sauf pour la réponse PASI 90 dans l'étude ESTEEM 2 qui était de p = 0,0042.
a PASI = Psoriasis Area and Severity Index (score d'étendue et de sévérité du psoriasis).
b sPGA = Static Physician Global Assessment (évaluation globale par le médecin).
c FAS = Full Analysis Set (analyse intégrale).
Le bénéfice clinique d'Otezla a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques initiales, des caractéristiques cliniques initiales de la maladie (incluant la durée du psoriasis et les antécédents d'arthrite psoriasique), d'un prétraitement par des agents anti-psoriasiques et de la réponse aux prétraitements du psoriasis. Des taux de réponse comparables ont été observés dans tous les sous-groupes définis en fonction du poids. Par rapport au placebo, la réponse à Otezla était rapide, avec des améliorations significativement plus importantes des signes et symptômes du psoriasis après deux semaines, dont le score PASI, la gêne ou douleur cutanée et le prurit. En général, les réponses PASI étaient obtenues après 16 semaines et maintenues jusqu'à la semaine 32.
Pendant la phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32-52) de l'étude ESTEEM 1, le pourcentage moyen d'amélioration du score PASI est resté stable par rapport aux valeurs initiales chez les patients re-randomisés pour recevoir Otezla à la semaine 32 (81-88%). Presque 61% de ces patients présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Parmi les patients re-randomisés pour recevoir le placebo à la semaine 32, 11,7% présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Les patients re-randomisés pour recevoir le placebo ont plus rapidement perdu la réponse PASI 75 que les patients re-randomisés pour recevoir Otezla. La durée moyenne jusqu'à la perte de la réponse PASI 75 chez les patients re-randomisés pour recevoir le placebo ou Otezla était de 5,1 ou 17,7 semaines.
Dans l'étude ESTEEM 2, la durée médiane jusqu'à la première perte de la réponse PASI 50 chez les patients re-randomisés pour recevoir le placebo ou Otezla à la semaine 32 était de 12,4 ou 21,9 semaines.
Dans l'étude ESTEEM 1, on a observé une amélioration significative (recul) du psoriasis unguéal, évaluée sur la base du pourcentage moyen de modification du NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) par rapport aux valeurs initiales (Otezla 30 mg deux fois par jour: −22,5%; placebo: +6,5%; p <0,0001), chez les patients traités par Otezla contre placebo après 16 semaines. Des améliorations comparables ont également été observées dans l'étude ESTEEM 2 (Otezla 30 mg deux fois par jour: −29,0%; placebo: −7,1%, p = 0,0052) D'autres améliorations du psoriasis unguéal ont été observées chez les patients traités en continu par Otezla, le pourcentage de modification moyen du NAPSI par rapport aux valeurs initiales après 32 semaines était de −43,6% dans ESTEEM 1 et de −60,0% dans ESTEEM 2.
Dans l'étude ESTEEM 1, des améliorations significatives du psoriasis du cuir chevelu de degré au moins modéré (≥3) ont été observées chez les patients sous Otezla par rapport au groupe placebo, démontrées par le pourcentage de patients atteignant après 16 semaines un score ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment) blanchi (0) ou minimal (1) (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Des résultats comparables ont été observés dans l'étude ESTEEM 2 (Otezla 30 mg deux fois par jour 40,9%; placebo 17,2%; p <0,0001).
Dans les études ESTEEM 1 et 2, des améliorations significatives de la qualité de vie ont été observées chez les patients sous Otezla comparé au groupe placebo, démontrées à l'aide des questionnaires DLQI (Dermatology Life Quality Index) et SF-36v2MCS.
Des 832 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 443 (53%) sont entrés dans les études d'extension à long terme ESTEEM 1 et ESTEEM 2 et, parmi ceux-ci, 115 patients (26%) étaient encore sous traitement après 260 semaines. D'une manière générale, les améliorations du score PASI, de la SC atteinte, du prurit, de l'atteinte unguéale ainsi que de la qualité de vie se sont maintenues jusqu'à 5 ans chez les patients ayant poursuivi le traitement par l'aprémilast dans les études d'extension en ouvert ESTEEM 1 et ESTEEM 2.
Étude LIBERATE
La sécurité et l'efficacité d'Otezla et de l'étanercept ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (LIBERATE), qui incluait au total 250 patients âgés de 18 ans et plus souffrant d'un psoriasis en plaques modéré à sévère avec une atteinte ≥10% de la SC, un score PASI ≥12 et un score sPGA ≥3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique. Les patients inclus devaient aussi avoir présenté une réponse insuffisante à au moins un traitement systémique conventionnel ou présenter une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement; de plus, les participants à l'étude ne devaient pas avoir reçu de prétraitement par des agents biologiques. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir Otezla 30 mg deux fois par jour par voie orale, étanercept 50 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou un placebo pendant 16 semaines; tous les patients ont ensuite reçu Otezla 30 mg deux fois par jour. Le critère d'évaluation primaire était la réponse PASI 75 à la semaine 16 des patients traités par Otezla comparée au placebo. Un critère d'évaluation secondaire était la réponse PASI-75 des patients traités par l'étanercept comparée au placebo. L'étude ne ciblait pas une comparaison statistique entre Otezla et l'étanercept, mais plutôt une comparaison des traitements actifs avec le placebo.
Ainsi que présenté dans le tableau ci-dessous, des améliorations significatives du pourcentage de patients atteignant une réponse PASI-50,-75 et -90 et un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) ont chaque fois été observées chez les patients traités par Otezla resp. étanercept par rapport au placebo.
Tableau 6: Réponse clinique à la semaine 16 dans l'étude LIBERATE (mITTa; LOCF)

a mITT = modified Intent-to-Treat (intention de traiter modifiée).
b PASI = Psoriasis Area and Severity Index (score d'étendue et de sévérité du psoriasis).
c L'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% a été calculé à l'aide du test CMH stratifié selon le BMI pour évaluer la différence contre placebo.
d sPGA = Static Physician Global Assessment (évaluation globale par le médecin).
e Pour PASI 75: p <0,0001 pour les comparaisons Otezla vs. placebo et étanercept vs. placebo.
f Pour PASI 50: p = 0,0002 pour Otezla vs. placebo et p <0,0001 pour étanercept vs. placebo.
g Pour PASI 90: p = 0,0169 pour Otezla vs. placebo et p <0,0009 pour étanercept vs. placebo.
h Pour le score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi): p = 0,0005 pour Otezla vs. placebo et p <0,0001 pour étanercept vs. placebo.
Maladie de Behçet
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo (RELIEF) chez des patients adultes atteints de la maladie de Behçet active et avec des ulcères buccaux. Les patients éligibles pour un traitement systémique avaient reçu au moins un médicament non biologique contre la maladie de Behçet pour les ulcères buccaux: colchicine (53%), AINS (33%), autres analgésiques ou anesthésiques (18%), corticostéroïdes topiques ou oraux (14% et 16% respectivement), immunosuppresseurs (14%). Les patients répondaient aux critères de l'International Study Group (ISG) pour la maladie de Behçet. Les patients avaient au moins deux ulcères buccaux au moment du dépistage et de la randomisation. Les patients atteints de la maladie de Behçet et présentant une atteinte active des principaux organes (p.ex. manifestations au niveau des yeux, du système cardiovasculaire, du tractus gastro-intestinal et du système nerveux central), qui ont donc nécessité un traitement immunosuppresseur dans l'année précédant le dépistage, ont été exclus de l'étude. Aucun traitement concomitant pour la maladie de Behçet n'a été autorisé. Une utilisation concomitante de paracétamol ou d'AINS a été signalée chez 37,7% des patients.
Au total, 207 patients atteints de la maladie de Behçet ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir un traitement avec soit 30 mg d'aprémilast deux fois par jour (n=104), soit un placebo (n=103) sur 12 semaines (phase contrôlée par placebo). De la semaine 12 à la semaine 64, tous les patients ont reçu deux fois par jour 30 mg d'aprémilast (phase de traitement actif).
Le critère d'évaluation était l'aire sous la courbe (AUC) pour le nombre d'ulcères buccaux, de la baseline à la semaine 12 incluse. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient d'autres paramètres pour les ulcères buccaux (douleur due aux ulcères buccaux sur une échelle visuelle analogique (EVA)), proportion de patients exempts d'ulcères (réponse complète), délai avant le début de la rémission des ulcères buccaux et proportion de patients ayant obtenu une rémission des ulcères buccaux à la semaine 6 et qui sont restés exempts d'ulcères à chaque visite pendant au moins 6 semaines supplémentaires au cours de la période de traitement de 12 semaines contrôlée par placebo.
La tranche d'âge des patients allait de 19 à 72 ans, avec une moyenne d'âge de 40 ans. La durée moyenne de la maladie de Behçet était de 6,84 ans. Tous les patients avaient des antécédents d'ulcères buccaux récidivants qui étaient actuellement actifs. Les patients avaient également des antécédents de lésions cutanées (98,6%), d'ulcères génitaux (90,3%), de manifestations musculo-squelettiques (72,5%), de manifestations au niveau des yeux (17,4%), du système nerveux central (9,7%) et du tractus gastro-intestinal (9,2%), d'épididymite (2,4%) et d'atteinte vasculaire (1,4%). Le nombre moyen d'ulcères buccaux à la baseline était de 4,2 et 3,9 dans les groupes aprémilast et placebo, respectivement.
Paramètres des ulcères buccaux
La prise de 30 mg d'aprémilast deux fois par jour a entraîné une amélioration significative des ulcères buccaux, comme le montre l'AUC pour le nombre d'ulcères buccaux de la baseline à la semaine 12 incluse (p <0,0001), par rapport au placebo.
À la semaine 12, des améliorations significatives d'autres paramètres pour les ulcères buccaux ont été démontrées.
Tableau 7: Réponse clinique des ulcères buccaux à la semaine 12 dans l'étude RELIEFa (population ITT)

a HR=Hazard Ratio; ITT=Intent-to-Treat; MI=multiple Imputation; MMRM=mixed model with repeated measures; NRI=Non-Responder Imputation.
b AUC = aire sous la courbe.
c EVA=échelle visuelle analogique; 0=pas de douleur, 100=les pires douleurs imaginables.
d La différence de proportion ajustée est la moyenne pondérée des différences de traitement entre les 4 strates des facteurs combinés sexe et région avec la pondération Cochran-Mantel-Haenszel.
e p <0,0001 pour tous les aprémilast vs. placebo.
Sur les 104 patients initialement randomisés pour recevoir 30 mg d'aprémilast deux fois par jour, 75 patients (environ 72%) ont maintenu ce traitement jusqu'à la semaine 64. Chez ces patients du groupe traité par 30 mg d'aprémilast deux fois par jour, une réduction significative du nombre moyen d'ulcères buccaux (p ≤0,0015) et de la douleur liée aux ulcères buccaux (p ≤0,0035) a été observée à chaque visite, dès la semaine 1 et jusqu'à la semaine 12 incluse, par rapport au groupe placebo. Les patients qui ont été traités en continu par l'aprémilast et qui ont continué à participer à l'étude ont maintenu une amélioration des ulcères buccaux jusqu'à la semaine 64 incluse (Figure 1).
La proportion de patients initialement randomisés pour recevoir 30 mg d'aprémilast deux fois par jour et qui sont restés dans l'étude est restée inchangée (53,3%) jusqu'à la semaine 64 incluse, avec une réponse complète de l'ulcère buccal.
Le bénéfice clinique d'une prise de 30 mg d'aprémilast deux fois par jour a été démontré dans différents sous-groupes définis par les données démographiques initiales, les caractéristiques cliniques initiales de la maladie (y compris la durée de la maladie et le nombre d'ulcères buccaux à la baseline) et l'utilisation passée de médicaments contre la maladie de Behçet.
Figure 1: Nombre moyen d'ulcères buccaux par période jusqu'à la semaine 64 incluse (population ITT; DAO)

APR 30 BID = aprémilast 30 mg deux fois par jour;
Remarque: Le placebo ou l'APR 30 mg BID représente le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients du groupe placebo sont passés à 30 mg d'aprémilast deux fois par jour à la semaine 12.
La durée du suivi était soit de 4 semaines après la fin de l'étude à la semaine 64, soit de 4 semaines après la fin anticipée du traitement avant la semaine 64.
Amélioration globale de l'activité de la maladie de Behçet
La prise d'aprémilast à raison de 30 mg deux fois par jour a entraîné une diminution significative de l'activité globale de la maladie par rapport au placebo, comme le montrent le changement moyen par rapport à la baseline à la semaine 12 du score d'activité du syndrome de Behçet (BSAS) (p <0,0001), le formulaire d'activité de la maladie de Behçet actuelle (BDCAF), l'indice d'activité de la maladie de Behçet actuelle (BDCAI), la perception de l'activité de la maladie par le patient et la perception globale de l'activité de la maladie par le clinicien.
Les patients initialement randomisés pour recevoir 30 mg d'aprémilast deux fois par jour et qui sont restés dans l'étude ont maintenu des améliorations (changement moyen par rapport à la baseline) au niveau du BSAS et du BDCAF jusqu'à la semaine 64.
Amélioration de la qualité de vie
La prise de 30 mg d'aprémilast deux fois par jour a conduit à une amélioration nettement plus importante de la qualité de vie (QoL) par rapport au placebo, comme cela a été démontré à la semaine 12 par le biais du questionnaire sur la qualité de vie avec la maladie de Behçet.
Chez les patients initialement randomisés pour recevoir 30 mg d'aprémilast deux fois par jour qui sont restés dans l'étude, l'amélioration de la qualité de vie dans la maladie de Behçet a été maintenue jusqu'à la semaine 64.